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Rhythm:治疗罕见遗传性肥胖一枝独秀 | 前沿
程龙·2021-01-18
前沿
在IMCIVREE之前,FDA从未将“突破性疗法”称号授予一款代谢和内分泌产品。

储旻华院长点评


Rhythm Pharmaceuticals于2017年在纳斯达克IPO,是一家专注于开发罕见遗传性肥胖症疗法的小市值(目前市值14.58亿美元)生物制药公司。去年11月,其首个产品MC4R激动剂Imcivree (setmelanotide)获得FDA批准。


由于经常被误诊和漏诊,罕见遗传性肥胖症的流行病学数据缺乏,不过MC4R的缺失已经被证实是此类疾病最常见的原因。不同于常见的肥胖症,这类患者带有“无法满足的极度的饥饿感”,即使限制饮食和进行运动,体重仍会增加。随着对这类疾病机制的深入认识,有望开启一个全新的治疗领域。


我们对于能量的摄入和消耗(基础代谢、产热和体力活动)之间的平衡决定我们的体重,当能量的摄入大于消耗时,体重就会增加,多余的能量以脂肪的形式存储在人体内。平常我们更多讨论的是环境因素对于体重的影响,其实基因对于体重的影响也非常大。罕见的遗传性肥胖就和某些自然产生的基因变异有关。



Rhythm Pharmaceuticals是一家来自美国的生物制药公司,专注于开发与黑皮质素4受体(MC4R)相关的遗传缺陷引起的肥胖(MC4R由MC4R基因编码)治疗产品。2020年11月27日,FDA批准Rhythm的产品IMCIVREE(setmelanotide)用以6岁以上的儿童及成人因抑食神经元阿黑皮素(POMC)、前蛋白转化酶枯草溶菌素1(PCSK1)或瘦素受体(LEPR)缺乏引起的肥胖患者的体重管理,这是FDA批准的第一个针对该类罕见遗传性肥胖的疗法。


饥饿的秘密:MC4R


MC4R可以调节我们的饥饿感,平衡能量摄入与消耗,以维持体重的稳定。MC4R基因特定变异会导致极度肥胖。患有MC4R基因突变(通常称为MC4R缺乏症)的人的体重往往会在儿童早期就疯狂增加。MC4R缺乏症的主要临床特征是食欲亢进,进食驱动增加以及饭后饱腹感降低。有研究显示,其严重程度可能会随着儿童的成长而降低。


脂肪组织产生的瘦素(Leptin)是人体营养状况的指标,当体脂增加或处于高能量的状态(例如饱腹)时瘦素水平升高,通过血液循环进入到中枢神经系统,在这里瘦素被瘦素受体识别并与之结合,接着被转运到下丘脑弓形核细胞内部,刺激产生POMC的神经元释放抑制食物摄入的MSH(黑素细胞刺激激素)(表达MSH的前蛋白转化酶1/3与PCSK1基因有关),MSH与表达MC4R的神经元结合并激活MC4R,产生一系列神经信号来抑制饥饿感、增加能量的消耗。


当患者的PCSK1 、POMC或LEPR基因发生缺陷时,MC4R通路功能出现异常,一系列抑制食欲的信号出现一定程度的中断,无法抵达大脑,患者因此过度饮食,最终导致肥胖发生。


没有竞品的IMCIVREE


IMCIVREE是一款首创、寡肽类MC4R激动剂,旨在解决由于MC4R通路中基因缺陷导致的肥胖症。FDA批准IMCIVREE是基于迄今为止针对POMC、PCSK1或LEPR缺陷所致肥胖的最大规模的三期临床研究结果。结果显示,由LEPR缺陷和POMC或PCSK1缺陷引起的肥胖症患者中,分别有45.5%和80%的患者在接受Imcivree治疗一年后体重减轻超过10%。


与此前的临床试验结果一致,IMCIVREE在两项临床试验中耐受性良好,最常见的不良事件是注射部位反应、皮肤色素沉着以及恶心。由于新生儿和出生体重低的婴儿使用苯甲醇防腐剂可能会导致严重的不良反应,因此未批准将其用于新生儿或婴儿。


在美国和欧洲,IMCIVREE均被授予了治疗POMC和LEPR缺陷型肥胖的孤儿药资格(ODD),同时分别被授予突破性疗法(BTD)和优先药物资格(PRIME)。目前,IMCIVREE正在接受EMA的加速审评。


在IMCIVREE之前,FDA从未将“突破性疗法”称号授予一款代谢和内分泌产品。在该疾病领域,尚无具有竞争潜力的药物出现。为奖励Rhythm的突出贡献,FDA还颁发给Rhythm一张罕见儿科疾病优先审查凭证(PRV)。2021年1月5日,Rhythm宣布以1亿美元的价格出售该凭证。Rhythm的CEO大卫·米克尔表示:“这部分资金将用于IMCIVREE的后续开发工作。”可预见在未来较长的一段时间里,Rhythm将会在遗传性肥胖领域继续领跑。


产品研发管线


Rhythm的产品管线中只有二款药物,IMCIVREE已经获批上市,另一款RM-853尚处在临床前的研究阶段。IMCIVREE作为目前的支柱产品,Rhythm计划继续针对不同类型基因突变的罕见肥胖症进行拓展。



近日,Rhythm公布了一项重要的3期临床试验结果。该试验评估了IMCIVREE用于治疗Bardet-Biedl综合征(BBS)患者和Alström综合征患者无法满足的饥饿感和严重肥胖。研究达到了主要终点和全部关键次要终点,患者体重和饥饿评分具有统计学和临床意义。所有主要终点应答者均为BBS患者,3例可评估的Alstrom综合征患者都没有达到主要终点。


RM-853是一款口服生长素释放肽O-酰基转移酶(GOAT)(一种参与生长素释放肽活性形式生产的关键酶)抑制剂。目前,Rhythm正在评估RM-853的安全性和治疗潜力。RM-853旨在通过阻断GOAT,来降低活性生长素释放肽的水平。


值得一提的是,Rhythm还建立了一个关于严重肥胖症患者基因信息的数据库,部署了一系列转化研究策略,包括大规模生化筛选研究和遗传流行病学分析,以更好地研究突变基因的功能,进一步阐明这些遗传数据的临床意义。


参考资料:

1.维基百科

2.Rhythm公司官网


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