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不止疫苗,mRNA还有更广泛的应用 | 光影 · 进击的mRNA行业(上)
程昊红·2020-03-14
光影
mRNA疫苗迅速制备的特点较为适用于传染病尤其是突发性传染病的预防,近日新冠肺炎暴发就突出这一特点,让这个领域又吸了一波关注。

新冠肺炎疫情让mRNA疫苗重新得到新药研发行业的热度。事实上,虽然mRNA的存在早被证实,但距mRNA药物开发领域真正崛起,却有两个30年的距离。直到近几年技术实现突破,mRNA领域才得到业界更多的重视与投入。在我们这个名为“进击的mRNA行业”的系列报道中,上篇将介绍mRNA领域整体发展的程度,下篇则从微观的角度介绍这个领域的主要公司的研发活动及关键技术。

撰文 | 程昊红


在沃森、克里克发现DNA双螺旋结构8年之后,1961年,Jacques Monod和François Jacob等人提出了信使RNA(mRNA)假说,进一步解开遗传物质如何指挥人体的建构和运作。蛋白质在细胞质的核糖体上组装,而DNA在细胞核中,DNA到蛋白质之间必然存在一个“桥梁”,这个物质与DNA上的基因序列互补,并能运输到细胞质中为蛋白质合成提供模板。随后的研究证实了这一假说,mRNA正式登上历史舞台。


不过,虽然mRNA的存在早被证实,但距mRNA药物开发领域真正崛起,却有两个30年的距离。


上世纪90年代,有科学家证明mRNA可在小鼠体内表达蛋白质,并产生免疫反应,mRNA药物开发的其那里获得初步认证。但由于mRNA在体内稳定性以及递送方面的问题,相较其上游基因疗法和下游蛋白质药物开发,mRNA领域可谓沉寂许久,热度与关注度也远远不如反义核酸和RNAi等其他RNA药物。


直到近几年技术实现突破,mRNA领域才得到业界更多的重视与投入,成为资本的宠儿,2015年,与mRNA药物研发相关的4家公司累计获得投融资以及合作订单金额超过40亿美元。Moderna和BioNTech相继于2018年、2019年登陆美国纳斯达克,Moderna更是创造了生物科技公司IPO记录。


而在这爆发的热度之下,作为较为新兴的领域,mRNA药物开发不免面临两个面向——挑战与潜力并存,其潜能的印证也必然有待时间考校。


疫苗引领复兴


疫苗基本是所有专注mRNA产品开发企业的首选切入点,也是领域复兴的重要节点。


在此前《研发客》对斯微生物创始人、董事长李航文的采访中,他曾表示,以疫苗切入,主要原因在于疫苗多通过皮下给药,可以避免静脉递送mRNA药物导致的肝脏蓄积,规避静脉给药造成的高剂量从而带来的药物窗口期短的问题,具有更好的安全性;而疫苗主要功效在于激发免疫系统,也不需要严格的效应剂量比。对于药企而言,无论从费用还是前景的角度去看,mRNA疫苗开发都是风险较小、回报较高的选择。


而从行业角度来看,相较重组蛋白疫苗,mRNA疫苗具有制备快速的优势,如针对流感的重组蛋白疫苗,如果用鸡胚生产,需要5~6个月,mRNA疫苗可以在40天甚至更短时间中完成制备。与同样制备较为快速的DNA疫苗相比,mRNA疫苗因无需进入细胞核发挥作用,不整合进入基因组,所以没有导致插入突变的安全性风险。因为这几个优势,mRNA疫苗被业界认为具有突破潜力,更多资源开始向这个领域的倾斜。这可以说是促成行业快速发展的契机。


目前的mRNA疫苗开发中,肿瘤治疗性疫苗和传染病预防性疫苗是两个最主要的方向。


肿瘤疫苗中,除了针对肿瘤相关抗原(TAA)的通用型疫苗的开发,自2012年肿瘤特异的Neoantigen(肿瘤新生抗原)发现与提出,开发针对Neoantigen的个性化疫苗成了行业新爆点,mRNA领域亦不能免俗。几家重点公司在肿瘤领域进展最快的均是个性化肿瘤疫苗,如Moderna的mRNA-4157于2019年进入临床Ⅱ期,mRNA-4157编码20种不同的新生抗原,在开展单药及与默沙东PD-1单抗Keytruda联合治疗实体瘤的研究;BioNTech的BNT122也进入临床Ⅱ期,用于黑色素瘤、多发性骨髓瘤等治疗。有专家预测,个性化肿瘤疫苗有望成为最早商业化的mRNA产品。


而mRNA疫苗迅速制备的特点较为适用于传染病尤其是突发性传染病的预防,近日新冠肺炎暴发就突出这一特点,让这个领域又吸了一波关注。Moderna在1月23日宣布开始开发新冠肺炎疫苗mRNA-1273,2月24日其产品已经推动进入Ⅰ期临床。


现在研的传染病预防疫苗有针对流感、HIV、呼吸道合胞病毒(RSV)感染、巨细胞病毒(CMV)感染等。2017年8月,CureVac在《柳叶刀》杂志上公布了狂犬病疫苗CV7201的Ⅰ期临床结果,这是全球首个在人体中开展的mRNA预防性疫苗的概念验证性临床试验。此后,几家公司陆续发布了流感疫苗产品、CMV疫苗产品较为积极的初步临床结果。进展较快的mRNA疫苗如Moderna预防CMV的mRNA-1647已经进入临床Ⅱ期。


覆盖抗体到基因编辑


事实上,应用的广泛也是mRNA领域愈发受到关注的重要原因。


从理论来讲,mRNA递送到正确的组织,可以在人体内合成任一蛋白质,且一个mRNA药物可以同时表达多种蛋白质。通过适当设计与修饰,mRNA药物还可以在体内实现自我复制扩增,只需较小剂量即可发挥作用。mRNA既可以作为单独药物覆盖抗体领域,亦可以作为重要工具,深入干细胞治疗和基因编辑等前沿技术领域。


而抗体药物具有相当可观的市场规模。据弗若斯特沙利文报告,2018年,单抗全球市场销售达1448亿美元,2014~2018年年均复合增长率13.2%,预计该市场到2030年可达3280亿美元市场规模。显然,进军蛋白质替代疗法是mRNA产品可触及的最大一块蛋糕。


1992年,美国Scripps研究所通过脑内注射Vasopressin mRNA,成功缓解了大鼠的尿崩症。不过,此后数十年间,mRNA用于蛋白替代疗法的研究却并不多。虽然近年来,已有一些公司在积极布局这方面的研发工作,如BioNTech开发了两款蛋白替代疗法治疗肿瘤,但整体受到的关注与进度相较疫苗还是逊色一些。


目前看来,几个因素影响mRNA药物在这方面的大范围开发与应用:mRNA体内表达蛋白所需的一些转录后调节,有些是组织或者细胞类型依赖的,mRNA需要正确地递送到特定的组织或细胞里,而递送在整个泛基因治疗领域,无论各类DNA药物还是RNA药物,始终是需要不断优化与解决的问题;另外,多少mRNA能产生合适水平的蛋白,其药代动力学比单抗类蛋白药物更加复杂。


对此,李航文表示,一定的蛋白对应一定的效价比较容易做到,当mRNA表达蛋白,其中比较关键的是,1毫克mRNA进入体内能变成多少毫克的蛋白,对应多少固定的效价,这并不好回答。完全按照以往药物的药效学标准,可能还需要更多的探讨。


“但是,开发药物的目的是追求有效和安全,不是追求完全的均一。这方面的挑战是可以随着技术进步逐步解决的。我认为mRNA应用于体内表达抗体最主要的挑战还在于,如何更有效地表达蛋白,增强产品的稳定性,让产品在体内表达的时间更久和更安全。”


此外,mRNA在基因编辑领域的应用也成为新的趋势。


在基因编辑领域的应用同样利用的是mRNA在体内表达蛋白的能力。以最火的CRISPR-Cas9编辑系统为例,可以应用mRNA在体内表达Cas9蛋白,CRISPR编辑系统本身是由向导RNA和Cas9蛋白组成,mRNA的进入让CRISPR编辑系统成为RNA药物的组合。


业界已经有很多这方面的合作或探索在开展。2017年,CRISPR Therapeutics与CureVac开展合作,CureVac利用自身平台开发合成Cas9蛋白的mRNA,并应用于CRISPR Therapeutics三款肝脏疾病的体内基因编辑产品中。


潜力与挑战的两个面向


整体而言,mRNA领域依然处于发展的早期,这意味着两个面向。


一方面,行业处于上升期,潜力可见,没有出现太多失败的案例打击业界的积极性。虽然相较其他RNA药物,mRNA领域起步较晚,但也有机会充分借鉴、吸取了此前RNAi领域发展的经验和教训,在影响领域发展的关键因素——递送平台中,这种借鉴体现得尤为突出。因此,mRNA药物开发在厚积薄发基础上,或可少走弯路,实现更快速地发展。


而对行业的看好,带来资本的大量投入、跨国药企纷纷开展合作。礼来、赛诺菲、阿斯利康、基因泰克、BI等跨国药企分别与领域中的“三巨头”有相应的研发合作,这些合作金额基本都超过2亿美元,礼来2017年与CureVac在肿瘤疫苗方面的合作总额更是超过17亿美元。


Moderna于2018年完成6亿美元IPO,创下全球生物技术公司IPO纪录,随后一年,德国的BioNTech以缩减规模后1.5亿美元IPO登陆纳斯达克。合作与IPO上的大手笔无疑对mRNA行业的发展和认知度起到正面的推动作用。


本次Moderna 更是在全球第一家启动了新冠疫苗的临床试验, 也有望成为第一家新冠疫苗上市的企业,可能极大推动行业的发展。


而另一方面,由于行业在发展早期,在研的产品大多也处于临床早期,在疫苗、蛋白质替代和基因编辑方面的潜力需要实打实的临床数据的验证,整个行业的成长还需要时间的考验。


责编 | 姚嘉



文章关键字:mRNA疫苗
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