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附条件申请上市 泽生科技心衰首创新药的最后一公里 | 第一现场
徐唯佳·2020-06-22
第一现场
以心功能替代性指标LVESVI(左室收缩末期容积指数)作为主要终点。

纽兰格林治疗收缩性心衰的临床研究进展最快,除中国市场上市路径与补充试验方案已与药监部门确定外,该适应症的美国临床Ⅱ期试验也已完成,并获得FDA 授予Fast Track资格。

撰文 | 徐唯佳


今年4月30日,NMPA发布了有条件上市新细则——《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序(征求意见稿)》,致力于慢性心力衰竭首创新药研发的泽生科技,有望成为这一工作程序明确后又一家享受附条件上市政策的企业。


泽生科技在研首创新药重组人纽兰格林确定药物附条件上市的注册路径,经过数轮与国家药监部门的沟通后最终得到敲定。今年初,泽生科技发布的公告显示:经过泽生与国家药审中心就注射用重组人纽兰格林有条件批准上市进行的沟通,药审中心建议泽生开展一项以心功能为主要疗效指标的临床试验研究。4月底,泽生与药审中心就具体方案达成了一致:泽生将开展一项有条件上市补充试验(ZS-01-308,拟入组84例),以心功能替代性指标LVESVI(左室收缩末期容积指数)作为主要终点。若该试验再次证明重组人纽兰格林可明显改善心脏功能,可申请附条件批准上市。


拓展阅读

泽生科技纽卡定®用于支持附条件上市的心功能试验方案与药审中心达成一致|新闻稿

以替代指标代替生存率终点的附条件上市路径,将大幅缩短临床研究时间,这不仅给正在冲刺科创板IPO的泽生带来了令人振奋的消息,也意味着数以千万计的心衰患者将可能受益于这项新药审批新政策,而有望提前获得这一全新靶点及作用机理的国际首创心衰新药的治疗。


治疗心肌细胞结构“0-1”的突破


外界对于泽生的了解,从创始人周明东博士在澳大利亚实验室里研究内源性纽兰格林(Neuregulin-1,神经调节蛋白-1)作用及机制开始。


自上世纪80年代以来,慢性心力衰竭领域产生了一些治疗药物,但都是以血管扩张、排钠利尿等为主的治疗手段。2015年,诺华推出的重磅产品诺欣妥(Entresto)是一种双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂,优于传统药物,但仍属于以扩张血管为主的治疗方法。因此,探索一种通过全新作用机理,特别是能直接作用于心肌的治疗方法,将可能给心力衰竭治疗领域带来重大突破。


泽生创始团队从上世纪末起率先开展的一系列基础研究表明,重组人纽兰格林(rhNRG-1)可以直接作用并修复受损的心肌细胞结构:其可与心肌细胞膜上的 ErbB4 受体结合,介导 ErbB4/2 异源二聚体形成,激活心肌细胞内一系列下游信号,一方面上调心肌细肌球蛋白轻链激酶(cMLCK)的 mRNA 表达,使肌球蛋白轻链蛋白(MLC-2v)磷酸化,从而改善心肌结构,加强收缩/舒张功能;另一方面下调心肌细胞磷酸酯酶(PP1/2,一种特异性蛋白磷酸酶)的表达,增加受磷蛋白(PLB)磷酸化水平,从而加速肌浆网对钙离子的再摄取,改善心肌细胞的收缩/舒张性能。[1][2]


纽兰格林(纽卡定)作用机理  来源|泽生招股说明书


作为世界首个修复心肌细胞结构、增强心肌舒张-收缩功能的在研心衰首创新药(First-in-Class, FIC),泽生的纽兰格林研究进展备受国际科学界、产业界关注。国际权威科学期刊Nature及其子刊Nature Biotechnology、Nature Reviews Cardiology、Nature Reviews Drug Discovery在近十年间以科学综述、评论等文章关注、高度评价了泽生的创新能力及FIC纽兰格林的心衰治疗潜力。2019年Nature Biotechnology发表的编辑文章和社论称其为“中国罕见的首创新药(FIC)”,将泽生科技列为中国少数开发新靶点药物的生物医药企业,并关注到纽兰格林正在布局美国等国际市场。


目前,纽兰格林针对收缩性心衰、舒张性心衰和急性心梗等多项适应症正在开展研究。其中,治疗收缩性心衰的临床研究进展最快,除中国市场附条件上市的路径与补充试验方案已与药监部门确定外,该适应症的美国临床Ⅱ期试验也已完成,并于2019年8月获得FDA 授予Fast Track资格。


国际行业数据分析与咨询机构GlobalData在年初发布的研究报告显示:全球心衰市场将在2028年大幅增长至221亿美元,主要归因于国际心衰药物管线上的数款潜在重要创新药物,包括泽生科技的重组人纽兰格林及跨国巨头德国拜耳的Vericiguat、法国施维雅的Omecamtiv Mecarbil等。从这些药物已完成的临床研究来看,纽兰格林在回顾性分析中针对目标心衰患者所体现出的大幅降低死亡风险的数据和其不同于其他药物的崭新机制,显示出纽兰格林这一潜在全球首创新药的巨大市场价值。


有条件申请上市路径与CDE 达成一致


目前,泽生正在中国开展重组人纽兰格林目标患者生存率获益大样本验证的Ⅲ期临床试验(ZS-306)。


按照公司和CDE达成的共识,泽生将开展一个小型(84例)的临床试验ZS-01-308,用替代终点心功能指标达成附条件上市的目标,以实现纽兰格林在中国市场的提前上市销售。根据与CDE确定的方案,该试验计划入组84例受试者,试验组与安慰剂组各42例,入选人群为慢性心力衰竭NYHA Ⅱ-Ⅲ,LVEF≤40%,(男性NT-proBNP≤1700pg/mL 以及女性 NT-proBNP≤4000 pg/m),给药前基础用药至少30天,研究用药10天,随访期为90天。


前述CDE《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序(征求意见稿)》中明确指出:符合“治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品,药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的”标准,申请人可在药物临床试验期间,向CDE提出附条件批准申请。这一举措旨在鼓励以临床需求为核心的药物创新,加快具有突出临床价值的临床急需药品上市。CDE 同时强调,经充分评估后,鼓励申请人在药物临床试验期间,按照相关技术指导原则的要求就附条件批准的疗效指标选择、其他附条件批准的前提条件、上市后临床试验的设计和实施计划等与药审中心进行沟通。并且,最终审评通过后,附条件批准上市的药品,将发给药品注册证书。


从这份新细则来看,一些具有突出临床价值的在研产品,可以通过附条件申请的方式加快药品获批的速度,上市后再继续完成最终确证性临床试验。对泽生科技来说,与CDE确认通过补充样本人数较少、试验周期较短的心功能试验结果即可提交附条件上市申请,将可能大幅提前实现药物上市的目标。


多项确证性临床研究


实际上,纽兰格林在既往已完成的多项试临床试验中,已展现出突出的临床价值与治疗优势。以心功能试验为例,虽然泽生需要补充ZS-01-308研究结果申请有条件上市,但在既往中国、澳洲以及美国开展的多个临床Ⅱ期试验研究结果均反复显示,NYHA Ⅱ-Ⅲ级,LVEF≤40%的心衰患者在接受重组人纽兰格林 10或11天给药之后,通过MRI/CT测定心功能指标有显著提高,并体现出药物短期治疗可实现逆转心室重构(reverse remodeling)的效果[3]。


上述临床试验数据无疑成为ZS-01-308试验方案设计的重要支撑。并且, ZS-01-308方案将样本扩大至84例,使该试验获得成功更具确定性。


除心功能获益之外,泽生科技还开展了三项以全因死亡率为终点的独立临床试验,结果显示纽兰格林对特定亚群收缩性心衰患者体现出显著的生存获益。针对特定目标亚群患者 (约占 NYHA II-III 级收缩性心衰 患者的 60%,约占整体(NYHA I-IV 级)收缩性心衰患者的36%),回顾性分析显示与标准治疗叠加的安慰剂组相比,纽兰格林用药组具有明显降低年全因死亡率的效果,相对降低 63.9%~86.1%,合并分析(Pooled Analysis)降低年全因死亡率达73.7%,达统计学极显著。[4] 


三项以全因死亡率为终点的独立临床试验分析  

来源|泽生招股说明书


舒张性心衰的治疗希望


在纽兰格林收缩性心衰的临床试验稳步推进的同时,该药物针对舒张性心衰(射血分数保留型心衰)的研发也在有序推进。不同于收缩性心衰尚有扩血管、排钠利尿等一定治疗手段,目前舒张性心衰国际公认缺乏有效治疗药物,而能直接作用于心肌细胞,改善心肌结构的纽兰格林成为这一领域的希望之一。临床前研究表明,纽兰格林可改善模型动物心脏的能量代谢,改善收缩/舒张过程中模型动物心肌细胞内钙离子循环,维持收缩/舒张功能单元完整等,这些作用都直接参与调控心肌舒张。


今年2月下旬,该项目的中国多中心临床Ⅱ期试验已通过研究组长单位——首都医科大学附属北京朝阳医院伦理委员会的审查并将启动患者入组。3月,纽兰格林舒张性心衰适应症的美国专利也传来正式获得授权的好消息。该发明专利涉及纽兰格林在制备用于预防、治疗或延缓舒张性心衰的药物中的应用,以及所述药物的使用方法。实际上,泽生科技自成立以来非常重视专利保护,从适应症、用药剂量、用药途径及方法、制剂、下游靶标等各方面为纽兰格林布局了全面、严密的专利保护体系。


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泽生科技纽卡定®(重组人纽兰格林)舒张性心衰适应症美国专利获得授权|新闻稿


除重组人纽兰格林外,泽生科技的研发管线还布局能量代谢等其他治疗领域。其中治疗复发性尿路感染的在研药物也已进入临床Ⅱ期试验阶段。用于治疗功能性便秘和阿尔兹海默病的在研药物ZS-06、ZS-07等也已取得重要研究进展。


泽生各在研项目进展    来源|泽生招股说明书


资本助力创新药的未来


从美国等发达国家生物医药创新创业的历史经验来看,对于以研发和技术为驱动的医药行业来说,一款首创新药的诞生很可能不仅改变一个疾病的治疗现状,也可能剧烈改变一家公司在整个行业的地位。目前纽兰格林距离上市只剩一小段路,而这款全球首创候选药物或将开启慢性心衰治疗的新时代。心衰是被称为“心脏病的最后战场”的心血管疾病终末阶段和主要致死原因,具有发病率高、死亡率高的特点,是最为严重的全球公共健康问题之一,全球近3000万患者,发达国家发病率约2%, 中国35~74岁人群发病率约0.9%。目前心血管疾病已超过肿瘤,在我国城乡居民死亡原因中排在首位。


从仿制药到me-too/me-better,再到first-in-class,中国药物研发的赛道格局正在发生变化。


2019年底,Nature旗下子刊Nature Biotechnology密集关注中国正在崛起的生物医药产业,两次发表评论及社论文章“‘Innovation’Nation”[5]及“The next biotech superpower”[6]认为中国的生物医药正在迈向创新,包括泽生在内的少数中国企业正在开发全新靶点的首创药物(FIC),认为这类企业可能是中国生物医药产业的“Game Changers”(改变游戏规则者)。在资本的催化之下,首创新药研发企业获得更多关注,泽生科技无疑是这条赛道上正在崛起的明星。


自A股科创板开放后,泽生科技正一步步迈向更广阔的资本平台,相比于目前所在的新三板,科创板平台流动性和估值空间更具优势,依托资本的力量,泽生科技或将飞得更高更稳。


参考文献:

[1]Xu Y, Li X, Zhou M. Neuregulin-1/ErbB signaling: a druggable target for treating heart failure[J]. Current opinion in pharmacology, 2009, 9

[2]贾凌梅, 陈亚丽. 重组纽兰格林对心力衰竭治疗的研究进展[J]. 国际心血管病杂志, 2018, v.45(01):36-39.

[3] Gao R, Zhang J, Cheng L, et al. A Phase II, randomized, double-blind, multicenter, based on standard therapy, placebo-contr-olled study of the efficacy and safety of recombinant human neuregulin-1 in patients with chronic heart failure[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2010, 55(18): 1907-1914

[4] 泽生科技科创板招股说明书申报稿

[5] Nature Biotechnology 37 , 1264–1276

[6] Nature Biotechnology volume 37, page1243(2019)



文章关键字:泽生科技,纽兰格林
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