更多栏目
搜索
真实世界大浪淘沙 | 法规观察
毛冬蕾·2020-01-18
法规月度
去年当得知要出台真实世界研究指南,周发俊干脆将CRO的工作辞掉。

真实世界研究是鼓励创新的事,CDE希望与行业共同学习和推动,等中国审出来几个Case,就有可借鉴或复制的经验了。

撰文 | 毛冬蕾


2019年刚从CRO公司辞退工作的周发俊在苏州创办了苏州君海医学研究公司, 致力于开展上市后的临床研究,为创新药研发企业提供定制真实世界研究服务。


让他意想不到的是,一个刚上市的1类新药可以同时开展几项甚至十几项不同领域的研究。他正在进行一个抗菌药用于抗肿瘤、肿瘤脓毒症、癌性发热等适应症的真实世界研究以及研究者发起的研究。在肿瘤患者应用的项目中,他与合作方共同设计了一个1万例患者的真实世界研究。


1月8日,NMPA正式对外发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》(下称指导原则)。其意义在于,尽管FDA是全球第一个发起真实世界研究讨论的监管机构,但它既没有清晰地定义真实世界研究的概念,也没有给出示例——怎样的治疗领域FDA更愿意接受真实世界证据来支持新药上市?而我国系统性开展使用真实世界证据支持药物监管决策的工作虽然尚处于起步阶段,指导原则先于FDA、EMA和日本PMDA的指南出台,其先试先行的做法令人振奋,标志着国家药监部门在审评审批实践中开始考虑真实世界数据的应用。行业里也开始有像本文开头讲述寻找新机遇的周先生的先行者出现。 


由基本考虑上升为正式指南 


指导原则不但给出了真实世界研究的定义,还有真实世界证据支持药物监管决策的应用范围,其基本设计、评价及与审评机构沟通交流的六大主题。目的在于支持药物监管决策,促进中国创新药物研发审评。倘若此目标他日达成,不枉指导原则起草小组长期酝酿积累,最终成文。


延伸阅读陈平雁:真实世界证据指南意涵至深至远

据了解,从一开始,三方学术协调委员会就以指南的思路和框架起草,并力图以最高水平呈现。不过撰写团队自觉中国在这一领域是新来者,仍需低调,就以《真实世界证据支持药物研发的基本考虑》征求意见稿为题发布。在征求意见过程中,其中一条是建议 “基本考虑”上升为指导原则,以彰显CDE的自信。由此,中国版的真实世界研究指导原则正式落地。


经过一段时间酝酿,真实世界五彩缤纷的世界大门已经打开。从研究者层面来说,暨南大学医学院医学统计学教研室主任,副教授,硕士生导师夏苏建最近在DIA肿瘤研究者培训会上表示,真实世界研究可纳入复杂、患有多种疾病的患者,非随机的方式分配治疗,可在治疗中根据患者的需求和临床医师治疗策略的变化。同时用多种措施,允许临床医师根据病情和患者的全身状况确定剂量,从而精确地满足患者的需要,设定更长的研究期限以测量干预措施的远期效益和风险,使研究证据有更强的外推性,更具临床实用价值。


指南明确了适用于新药注册上市提供有效性和安全性证据、为已上市药物的说明书变更提供证据、为药物上市后要求或再评价提供证据等范围。对已上市药物,采用PCT或观察性研究等生成的真实世界证据支持新增适应症可能更具可行性和合理性。这一点最为企业关注。 


新增适应症最为关注


作为真实世界研究领域走的较早的大数据公司,零氪这半年一直在等待国家政策的东风。


他们与几家外企和内资企业相继开展了数个真实世界研究,如针对PD-1等产品的适应症拓展。零氪科技联合创始人、首席运营官罗立刚说,PD-1产品的适应症非常“广谱”。“新药通过一个适应症上市之后,如何更好地快速拓展更多适应症,真实世界研究不失为非常好的方法。”罗立刚说。


诚然,研发人员的初心是希望一个千辛万苦研制出来的药物让更多患者获益,因此,超适应症使用的情况常有发生。而指导原则鼓励开展新增适应症的研究,利用已有临床证据增添说明书的新适应症,让超适应症使用更加规范,有一个“名分”。


采访中周发俊讲到,创新药研发是一条长期可持续的路,获得新药证书仅仅走完了第一步,上市后的临床研究更有价值和意义;利用上市后的真实世界大数据进行持续的深度研究,其研究结果可用于指导临床医生更加合理的用药、新增适应症、精准的筛选患者等等。


本身利用真实世界证据新增适应症的例子在美国有不少。现在,国内创新药企业已有强烈意识,不能仅将药物研发做上市就结束,还要注意上市后数据收集和分析,以便为完善、修订产品说明书或新适应症的增加而准备。


与临床研究一样,以真实世界证据支持新增适应症要设计研究方案,用真实世界数据来支持。而这些数据早已存在,只需要回顾性数据的收集。如果没有适用数据,则需前瞻性收集在真实世界环境下进行的超适应症使用效果的数据,将其纳入研究。


而随着国家医保目录谈判的深入,每一项新适应症或许能为企业增加谈判的筹码。有企业一开始把适用人群限定的非常窄,上市后再把适应症的面走宽。在操作上,临床医生可遵循一定临床指南在临床上用药,这些药物不一定有相应的适应症在中国获批,药厂可前瞻性收集数据开展新适应症研究。


广州驭时医药的创始人张声鹏也注意到真实世界研究指南给行业带来的新兴机会。他认为由于当下数据壁垒在医院间客观存在且短时间内难以实质性突破,以数据解构和结构化并进行挖掘分析的方式开展回顾性研究或者横断面研究,困难重重。


与之相对应的前瞻性研究可能会成为以注册为目的的真实世界研究的主流模式。但无论是回顾性研究还是前瞻性研究,在真实的世界里,还有诸多挑战需要应对。他举了一个正在提供临床研究启动服务(SSU)的新药上市后研究项目为例,由于适应症超说明书范围,在临床试验项目立项和伦理审批方面,不同的机构可能会有截然不同的审批态度,给项目的实施带来不确定性。作为一个新生事物,真实世界研究本身还需要在真实世界里成长演化,从而被各界广泛接受。 


从数据到证据的过程


当国家有了正式指导原则,在或许是泥沙俱下的真实世界里开展研究,先得到数据,再进一步提炼成支持新药注册的证据,从普通的学术证据演化为审评审批的高级别证据体系,不是一蹴而就的事情。


夏苏建表示,真实世界数据与真实世界证据是一个多学科交叉的复杂科学体系。不过,尽管面临诸多挑战,但方法学上仍有章可循,CDE审评、统计和制药公司的医学部门,已上下拧成一股绳,积极应对。


在《基本考虑》出台时,征求意见稿中没有对真实世界数据展开论述。因此,当指导原则大篇幅增加真实世界数据的表述,罗立刚非常惊喜,“说明监管部门在政策的制定上更加落地了,开展真实世界研究最重要的就是如何把数据做好,这非常关键。”


指导原则中关于数据的描述指出,真实世界数据的可靠性主要从数据完整性、准确性、透明性和质量保证方面进行评价。


透明性:数据的来源、收集与治理的全过程应透明、清晰,并具有可溯源性,尤其是关键的暴露、协变量以及结局变量等应能追溯到源数据。数据的透明性还包括数据的可及性、数据库之间的信息共享和对患者隐私的保护方法的透明。


质量保证:真实世界数据的可靠性需考虑数据质量,质量保证的措施包括但不限于:数据收集是否有明确流程和合格人员;是否使用了共同定义框架,即数据字典;是否遵守采集关键数据点的共同时间框架;是否建立与收集真实世界数据有关的研究计划、协议和分析计划的时间安排;用于数据元素采集的技术方法是否充分,包括各种来源数据的集成、药物使用和实验室检查数据的记录、随访记录、与保险数据的链接以及数据安全等。


——节选自《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》


业内专家指出,对于真实世界数据的质量,不能像RCT,药监部门可去现场核查,因此,如果数据用于药物审批和注册,药厂更要在符合GCP条件下开展,同时要注意前瞻性,方案计划贯穿始终。


“我们要求是透明的,例如,一个药用到某几家医院,从2013年开始到2019年6月结束,一开始有5万人数据,经过治理后,剩下2万人数据,那么,3万人的数据为什么剔除了,这是所谓的透明性。特别是观察性研究,非常看重数据的可追溯性。”一位专家说。


如何从真实世界数据到真实世界证据

1.研究环境和数据采集接近真实世界,如更有代表性的目标人群,符合临床实践的干预多样化,干预的自然选择等;2.合适的对照;3.更全面的效果评价;4.有效的偏倚控制,如随机化的使用,测量和评价方法的统一等;5.恰当的统计分析,如因果推断方法的正确使用、合理的缺失数据处理、充分的敏感性分析等;6.证据的透明度和再现性;7.合理的结果解释;8.各相关方达成共识。


——节选自《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》


零氪科技创始人、首席执行官张天泽把他们做的大数据治理工作比作农夫,数据基础工作耗时费工,零氪将田间采集的小菜去掉泥泞,干干净净呈现在大厨面前,让他们烹饪大餐,让研究者们设计好方案,得出证据。


他认为,数据标准有待统一,质量有待提高,治理有待规范,多学科协作要加强。他还强调了患者管理对真实世界数据的重要性——患者管理和数据服务像双螺旋交叠在一起,患者管理的越好,产生的真实世界数据质量就越高。药物上市后怎样精准的找到患者,以及围绕这些患者提供更好的临床诊疗服务,如何收集对药品评价,都需要思考。


罗立刚认为,真实世界研究最容易被人挑战的就是数据质量、数据统计等问题,如数据偏倚。“偏倚是自然偏倚还是人为偏倚,需要在数据的设计、筛选、队列构成等层面加以规定,规避人为筛选有效数据,最后变成证据。”


夏苏建也提到,真实世界研究存在内在偏倚,可能限制了真实世界数据在因果关系上的推理和解读,需要制定周密的研究计划、研究方案,预先设计统计分析计划。 


真实世界鼓励沟通交流


罗立刚认为,因为这是创新的事,CDE愿意花很多的精力去跟企业一起推动,等中国审出来一二十个Case,就有可借鉴或复制的经验了。现在,CDE加大了在这一


真实世界研究本质需要有很好的真实世界数据队列,对于数据的收集和控制,企业积累较少。眼下,走在前面的数据公司凤毛麟角,而外企和创新内资企业已深度参与到真实世界研究来,但最终能取得真实可靠的证据,则是大浪淘沙。


此外,真实世界研究对中医药界而言无疑是颠覆性的,透露出评价方法不再是铁打一块。根据《2018年度药品审评报告》,2015-2018年以来,中药注册申请以补充申请为主,临床申请数量较少,原有评价体系对中药新药新药临床研究研发注册已构成瓶颈。


2018中药临床和上市注册申请受理情况与近三年比较(来源:2018年度药品审评报告)


与此同时,一些疗效好的中药院内制剂,未通过药监审批上市,只能在医院内使用。据初步统计,广东省传统中药制剂品种文号就有近2000个,目前约有70多家医院在生产。大量积压在中医院里的院内制剂,或将通过真实世界研究走向新药注册和市场。


“指导原则肯定了中医药制剂的治疗优势。退一万步看待它,现在有了一种特殊的评价。中医药界要以指导原则作支持,建立方法论,方法论定下来则无往不利。”有中医界专家如是说。


(文中部分观点来自第二届生物统计高峰论坛,部分采访由八点健闻提供)




文章关键字:真实世界研究指南
162
谁阅读了此文章?
回复评论0
登录后回复评论,不超过1024个字(当前剩余字数:1024)
毛冬蕾 个人用户

大龄文艺女青年,梦想当女版村上春树,钢琴学习中,会弹吉他,曾是主唱。

联系方式

联系电话

电子邮箱

mao.donglei@pharmadj.com

公司名称

研发客

公司网站

公司地址

进入主页
Copyright © 2016-2020 研发客.All Rights Reserved.
建议反馈: Support@PharmaDJ.com
备案/许可证编号: 沪ICP备17054709号
联系电话:021 - 88194359