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CDE解读Estimand:未来已来 | 第一现场
研发客·2021-02-10
第一现场
估计目标(Estimand)出现的合理性及其构建中临床和统计的职责。

整理| 毛冬蕾 田煜琛


 药品审评中心主审李新旭博士:

《在临床试验方案中构建“估计目标”的案例分析》

在国内临床试验领域,“估计目标”(Estimand)已不是一个新概念。早在2017年,ICH就发布了E9(R1)——《临床试验中的估计目标与敏感性分析》的征求意见稿。当时,国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)主审李新旭博士受国家药品监督管理局委派作为E9(R1)的ICH工作组专家之一参与该指导原则的协调工作,通过多种途径征求了国内学界和工业界的修订意见。李新旭博士2016年加入CDE,主要从事心血管、血液瘤、呼吸与过敏、精神与神经等放射与影像等适应症的新药临床试验统计学专业审评工作,参与《药物临床试验非劣效设计指导原则》、《药物临床试验富集策略与设计指导原则(试行)》等制定工作。


“不能把构建估计目标仅仅看作是调整了以往治疗效应估计的形式或名称,实际上构建估计目标是以解决临床问题为出发点,对治疗效应的估计要以解决临床问题为纲,这是一种思维的转变。”在广州举办的第三届监管-生物统计高峰论坛上,李新旭博士如是说。


他首先简要介绍了ICH E9(R1)指导原则的核心内容和构建“估计目标”的路径。为了给制药公司、监管机构、患者、医生和其他利益相关方的决策提供正确的信息,应明确描述特定医疗条件下治疗(药物)的获益和风险。如果不能对此进行明确描述,报告的“治疗效应”可能会被误解。“估计目标”是对治疗效应的精确描述,反映了既定临床试验目的提出的临床问题。构建相应临床问题的估计目标有助于精确描述治疗效应。


估计目标的构建涉及三个层面。第一个层面,将估计目标纳入到临床试验的计划、设计、实施、分析和解释协调一致的框架(图1)中,通过定义合适的估计目标,将明确的试验目的转化为关键的临床所关注的问题。第二个层面,围绕估计目标的属性考量估计目标的构建。估计目标的属性包括采取的治疗(处理)、临床问题所针对的患者人群、为解决临床问题从每个患者获得的变量(或终点)、影响与临床问题相关的变量(或终点),观察结果的解读或存在的伴发事件、变量(或终点)的群体层面的汇总统计量。第三个层面,根据估计目标对应的临床问题,选择合适的解决伴发事件的策略。E9(R1)推荐了五种策略:疗法策略、假想策略、复合变量策略、在治策略和主层策略。构建估计目标应从第一个层面开始逐层深入,而不能跳跃式地直接从第二或第三个层面开始

图1  协调估计的目标、估计的方法和敏感性分析,使其与给定试验目的对应

 (制图:殷丹妮)


李新旭博士在报告中以部分申请人递交的治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、脊髓性肌萎缩症(SMA)、常染色体显性多囊肾病(ADPKD)、难治性高血压(RHT)、精神分裂症等的药物临床试验方案设计中的估计目标为例,分析了构建估计目标存在的不足:在提出估计目标之前未阐述要解决的临床问题;未基于估计目标的属性进行完整描述,次序和内容较为混乱;伴发事件的定义、解决伴发事件的策略与要解决的临床问题之间尚无较好对应,部分敏感性分析或补充分析尚未能与次要估计目标进行较好区分;使用的中文术语尚不准确或不统一。


他认为,必须基于要解决的临床问题提出估计目标,要清晰地凸显出估计目标的各个属性,对伴发事件要有明确定义,要提出明确的解决伴发事件的策略,伴发事件的定义、解决伴发事件的策略与要解决的临床问题之间要相互对应,在某估计目标下的敏感性分析要以不改变伴发事件的定义和解决伴发事件的策略为前提,要注意区分主要临床问题(即主要估计目标)和次要临床问题(即次要估计目标),要以指导原则中文稿的术语为准。


李新旭博士称赞举例中的这部分申请人在临床试验方案设计中勇于尝试构建估计目标的精神,感谢他们的实践对总结经验与不足所作出的贡献,在E9(R1)即将在国内实施的情况下,鼓励更多的申请人在过渡期内积极把E9(R1)应用到方案设计中。


百济神州生物统计总监邱婧君博士:

《临床携手统计,共建“估计目标”》

给我们一年的时间,我们需要为估计目标框架的实施和落地做何准备?”面对CDE国家药品监督管理局药品审评中心统计与临床药理学部副部长的提问,百济神州统计总监邱婧君博士从估计目标(Estimand)出现的合理性及其构建中临床和统计的职责、抗肿瘤药研究方案案例等角度入手,探讨了企业如何协助临床医师更好地理解,进而更高效地推广估计目标框架的实施应用。


她认为,在评估治疗效果时,首先尝试站在不同的角度回答问题。例如:患者和医生针对某种新的治疗方案会问道,如果同时使用别的药物或降低剂量,对疗效会产生多大程度的影响;监管决策者和商业保险支付人在新药上市过程中最关心的是什么,需要什么证据链去支持决策;有多大比例的患者会因为安全性原因或疗效不佳而暂停用药或降低剂量;申办方需要和开处方的临床医生如何沟通;如何整体评估药效和风险等等。背后可能隐藏着针对不同人群提出的不同科学问题,同时也存在一定相通的地方。


“如诺华和礼来的资深统计专家Akacha、Bretz和Ruberg 根据依从性将患者分为三个人群:因安全性问题,或因疗效不佳造成的不依从,以及依从性很好的患者。如何分别评估他们的疗效及安全性?尽管现在精准医疗还难以真正实现对每个人的个体化诊疗,但是研发人员希望尽可能把人群细分,更准确地回答更多科学问题,同时又需要考虑一类错误和二类错误的控制,所以ICH-E9-R1就提出这么一个工具,帮助我们在研究设计阶段就梳理出一个项目中可能存在的各种情况的组合,提前考虑好主要分析和各种敏感性分析,去回答主要和次要科学问题。”


尽管“估计目标”框架在ICH统计指导原则中提出,但一定是需要药监机构和工业界中不同学科、领域的同行共同努力去推动。已经有不少监管机构出台各类指南都提及“估计目标”,比如ICH-E8(R1)《临床研究的基本考虑》、ICH-M11《临床电子结构协调协议》、EMA《治疗或预防糖尿病的药物临床研究指南》、EMA的《用于治疗阿尔茨海默病的药物临床研究指南》 等。“这些都要求我们升级思维框架。”邱婧君说。


一般来说,方案中会规定研究目的、数据收集方法、主要分析方法和敏感性分析。但是,传统的方案中并没有以透明直观的方式对所要评估的内容进行精确定义,仅仅是大概的描述。“估计目标”框架的提出了弥补这一Gap,通过细化研究内容去回答感兴趣的科学问题,希望临床研究可在明确试验目标、设计、实施和分析等方面都尽量保持一致。这其中,临床专家就是提出这些科学问题的主要负责人;同时统计学专家会协助去厘清逻辑、权衡优劣利弊等。


临床专家和统计专家在构建“估计目标”中的职责和贡献:



邱婧君博士说,估计目标的构建需要多学科合作。欧洲的“估计目标”工作小组有一次邀请到不同专业的同行坐在一起探讨,看会遇到什么问题。


临床专家代表认为:首先,需要从患者和医生的角度出发去考虑,会更直观地去体会。其次,需要梳理从研究目的到测量评估结果的逻辑,阐述敏感性分析的具体内容和意义,便于临床专家了解考虑了假设的变异性之后可能会观察到不同的结果。其中,伴发事件的定义和处理是最重要,与临床实践特别相关。最后,还需要帮助理解、区分伴发事件和缺失数据的异同。


监管机构的代表表示:需要清晰地阐述对监管体系带来的好处和对审评产生的潜在影响。无论选择哪一种策略或框架,都需要确保评估的客观性和公正性。监管机构往往会要求在设计阶段就与临床医生和统计学家密切合作,确保在一开始就提出正确的科学问题。这里邱婧君博士也强调:对于什么是所谓“正确的”科学问题,以及对特定场景的最佳“估计目标”的理解,可能会随时间发展发生一定的变化。


学术界代表也表达了几点思考:首先,这份增补文件应该是属于原则性的框架,可以成为一份实用的工具,帮助我们更好地厘清想要回答的科学问题。同时,也有学者担心考虑了伴发事件后可能意味着效应量会被一定程度的削弱。在短期内,Meta分析可能会因为各种Estimand attributes的不同而变得更加困难;但长远看,这将改善不同试验对治疗效果的比较方式,更多细节使其更具体,让大家能够清楚地了解应该整合什么数据,便于更充分地利用数据、解读结果。


对于CDE统计与临床药理学部副部长王骏博士提出的 “假如距离正式实施只有一年时间,您觉得在这一年里面需要做哪些准备?”的问题,邱婧君博士认为,在设计阶段,除了详细定义不同的“估计目标”,还需考虑如何与适应症说明书里面的内容关联起来;不同部门的研究人员应从设计阶段就开始对估计目标进行充分讨论;在方案/SAP中增加一些细节,如“估计目标”的五个属性,以及如何通过评估去回答科学问题的理论依据。此外,需与临床专家一起商讨潜在的伴发事件和处理策略,处理伴发事件及“数据缺失”(missing data)的统计方法,提前定义好不同的敏感性分析和补充分析。


构建“估计目标”框架的四个主要步骤:定义回答科学问题的五个属性、定义伴发事件、探讨处理伴发事件的相应策略、制定详细的统计分析计划。


邱婧君博士最后总结道:我们需要为在不久的将来实施ICH E9(R1)“估计目标”框架做好充分准备,升级我们的思维方式;临床和统计都将面临更多挑战和要求,促使在设计阶段就充分思考和计划,对每项研究背后的医学背景和机制有更多的了解;同时尽早与其他职能部门和监管机构进行充分的沟通


诺华统计方法总监韦加为博士:

《估计目标的案例分析:工业界视角》

诺华高级方法和数据科学部的统计方法总监韦加为博士2011年加入诺华,她在会上以治疗多发性硬化症(RMS)药物临床研究采用估计目标的案例与大家分享从工业界视角如何看待估计目标(Estimand)。多发性硬化症是一种中枢神经系统疾病,随着时间推移,会逐渐由缓解型多发性硬化症(RRMS)转化为继发进行性多发性硬化(SPMS),届时致残率将大大提升。所以需要在RRMS/RMS中主要减少复发频率且延迟不可逆的残疾进展。在探究SPMS药物治疗对3个月确认的残疾进展(CDP)影响时,研发人员会对案例进行汇总分析,主要终点是从研究药物开始,到残疾进展开始的时间(额外3个月后确认),二级终点6个月CDP(6个月确认残疾进展),主要用来计算患者服用药物后的疾病年复发率。


韦加为博士介绍说,在估计目标框架出来前,诺华研发人员就分析计划与FDA和EMA进行交流。她回忆说:“FDA需上报研究期间观察到的复发对3个月确认残疾进展的潜在影响,并要我们在统计分析计划(SAP)中添加分析,以解决残疾进展独立于任何复发问题,在预先指定的分析中,会对在试验中无复发的患者亚组进行重点分析。”


而事实上,入组前2年无复发的患者亚组,研究前没有复发并不代表临床试验中无复发活动且无偏移的,试验中无复发的患者亚组,是由治疗(可能有偏差)和随访时间影响的随机化后结果定义的亚组。所以,虽然这两项分析提供了有价值的信息,但仍未能评估真正非复发患者的治疗效果。FDA对研究结果的首次评论为:研究人群只应包括在研究期间按病史分列的复发可能性很低的患者,否则很难将因活动性疾病减少而导致的残疾进展减少,与独立于这种影响的残疾进展减少隔离开来。EMA 也表达了同样的担忧。


在该案例中,韦加韦博士认为,得到的经验有:独立于复发的进展是一个意想不到的挑战。在“pre-Estimand”世界中,研发人员与临床医生和监管机构的讨论应侧重于算法描述,而不是临床概念。描述并发事件和估计目标的语言需要精确,否则会导致频繁的误解和挫折。经过一系列预演发现,主层分析是最适合处理非复发患者的疗效的问题。鉴于某些假设不可检测,需要提供这些假设的医学依据。


“后估计目标”(post-Estimand)中与复发无关的进展仍充满挑战,但“估计目标”提供了正式定义的工具,同时基于目标人群,应在考虑到并发事件的影响后进行评估,解释结果的局限性更容易理解和解释。在估计目标框架下,与临床医生和监管机构的讨论侧重于估算目标,并发事件和临床概念,而不是应用的算法,描述并发事件和估计目标的语言要更加清晰,这才能减少误解,使监管和申请人之间的互动更加透明,促进监管决策。


本次生物统计高峰论坛报道全部结束,特别感谢讲者对本文的修订和大会的支持!



文章关键字:CDE,Estimand
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