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裸盖菇素:源自毒蘑菇的抑郁症药物 | 光影
储旻华·2020-09-08
光影
Compass Pathways公司相信裸盖菇素是治疗重度抑郁症和其他精神疾病的潜力药。

过去十年间,有多项学术研究证明了裸盖菇素在抑郁症和焦虑症中具有治疗潜力。这些研究显示,裸盖菇素结合心理支持,可以在单次高剂量给药之后快速减轻抑郁症状,并在给药当天即产生抗抑郁和抗焦虑作用,部分患者疗效可持续6个月。


撰文|储旻华

又到了一年一度吃蘑菇的季节,相当多的美食爱好者都喜欢吃“菌子”,欲罢不能,尤其是产自云南的各种野生的蘑菇,更是味道鲜美。但是随之而来吃毒蘑菇中毒的新闻也屡见不鲜。据说,吃了毒蘑菇能看见小人跳舞,有些人为了体验一把,甚至不惜以身试法。
毒蘑菇的致死率相当高,我们不能拿生命开玩笑。但是,毒蘑菇的致幻作用并非只有坏处,近期,一家名为Compass Pathways的英国公司向纳斯达克提交了IPO申请文件,该公司最主要的在研药物COMP360就是源自毒蘑菇的致幻活性成分裸盖菇素(psilocybin)。该公司相信,这个药物有潜力成为治疗重度抑郁症和其他精神疾病的良药。


寻找迷幻蘑菇


裸盖菇素存在于200多种担子菌门的蘑菇中,其中大多数在墨西哥发现,这种化合物的发现源自一次探险旅行。


R. Gordon Wasson是一名美国银行家,1957年他在美国《时代》周刊上发表了一篇名为“寻找迷幻蘑菇”的文章。文章描述了他和他朋友Allan Richardson在探访墨西哥马萨特克(Mazatec)村庄时,当地印第安人在宗教仪式中食用迷幻蘑菇的习惯,以及R. Gordon Wasson和朋友食用迷幻蘑菇后出现的幻觉。该文在发表后,引发了一场持续多年、声势浩大的嬉皮士去南墨西哥土著村落旅行的 “迷幻蘑菇运动”。


刊登在美国《时代》周刊的R. Gordon Wasson的文章《寻找迷幻蘑菇》


文章发表后不久,法国真菌学家Roger Heim与Wasson等一起前往马萨特克考察,并鉴定出这类迷幻蘑菇为裸盖菇(Psilocybe)。之后他将种植的蘑菇样本送至受雇于瑞士药企山德士(现为诺华旗下公司)的化学家Albert Hofmann处进行分析。1958年,Hofmann和他的同事从墨西哥裸盖菇(Psilocybe mexicana)中首次分离并鉴定出了精神活性化合物裸盖菇素和裸头草辛(psilocin)。


墨西哥裸盖菇  来源|维基百科


为啥会看到小人跳舞


那么为啥吃了毒蘑菇会出现类似“小人跳舞”的幻觉呢?裸盖菇素的致幻机制是什么?


现已发现,裸盖菇素会强烈影响到对时间的主观体验,使用者会感到“时间静止”,并更愿意与其他人建立起联系。尽管其神经化学基础研究尚未完全明确,但研究结果显示,裸盖菇素可以通过激活大脑中对情绪和认知至关重要的一组独特的受体,从而诱发一系列下游效应,并因此可能对大脑功能产生重要的持续影响。


在分子水平上,裸盖菇素会快速代谢为其活性代谢产物裸头草辛,后者是5-羟色胺(5-HT)受体的部分激动剂,因此可激活这些受体,产生5-HT受体介导的情绪和认知变化。在细胞水平上,激活相关受体可以调节许多下游信号传导级联反应,从而改变神经元的结构和功能,而神经元是中枢神经系统的主要信号传导成分。


系统来说,在出现迷幻感觉期间及之后,裸盖菇素可改变不同大脑网络内部和之间的神经元激活的同步性。在急性迷幻期,裸盖菇素似乎暂时降低了DMN(默认模式网络)内各区域的同步性,而大大增加了其他大脑区域和网络之间的连通性。Compass Pathways在招股书中用下图来直观地展示了健康志愿者接受安慰剂(左)或裸盖菇素(右)时,大脑网络连接连通性的急性变化(线条表示大脑网络之间或内部的连接,线条的宽度表示每个连接的权重;每个节点的大小与其加权连接的总和相对应;颜色表示网络或区域。)


大脑网络连接在接受药物后急性期的变化来源|Compass Pathways招股书


从完全禁止到重获关注


早在1962年,哈佛大学临床心理学家Timothy Leary和他同事设计了一项极富争议的试验,试图证明裸盖菇素可以影响情绪和记忆。几年后,出于对致幻药被滥用的担忧,美国通过了禁止生产、交易和摄入致幻药物的法律,之后裸盖菇素也一同被划入了非法药物的类别。山德士在1966年停止生产裸盖菇素,从事相关研究的科学家因难以获得资金支持而被边缘化。


上世纪90年代开始,随着神经药理学和神经心理学以及脑影像技术的发展,为探测精神疾病状形成的神经基础提供了动力,致幻剂及其对人类意识的影响再次成为科学研究的主题。


过去十年间,有多项学术研究证明了裸盖菇素在抑郁症和焦虑症中具有治疗潜力。这些研究显示,裸盖菇素结合心理支持,可以在单次高剂量给药之后快速减轻抑郁症状,并在给药当天即产生抗抑郁和抗焦虑作用,部分患者疗效可持续6个月。


近十年来裸盖菇素治疗精神疾病的学术研究  来源|Compass Pathways招股书


受控药物的开发是个挑战


COMP360是Compass Pathways开发的一种稳定的、高纯度、多晶型的裸盖菇素合成制剂。该公司正在开展COMP360用于难治性抑郁症(TRD)的临床研究。


这项大规模的随机对照Ⅱb期临床研究共招募了216名TRD患者,在北美和欧洲9个国家20个研究中心进行,旨在探索COMP360在TRD中的安全性和有效性,并确定最佳剂量。


在2019年完成的89名健康志愿者参加的Ⅰ期研究结果发现,COMP360诱导了所预期的迷幻经历,且这些经历通常在给药当天就消失。先前的第三方研究已经发现这些迷幻经历与治疗效果相关。不良事件(AE)方面,有68%的患者报告在给药当天即出现并缓解。在整个12周的试验中,所有治疗组的AE中位持续时间为一天。总体耐受性良好,无严重不良事件(SAE),并且对认知或情绪没有与临床相关的短期或长期负面影响。


Ⅰ期临床研究显示COMP360的总体安全性良好  来源 | Compass Pathways招股书


因受新冠疫情的影响,Ⅱb期研究曾暂停入组,不过现在研究已经重启,预计明年下半年可获得结果。今年4月,Compass刚刚完成了8000万美元的融资。此次IPO计划募资1亿美元,主要用于推进COMP360的临床研究。


不过,由于COMP360的活性成分是有致幻作用,因此其安全性尤为受到关注。2018年6月,FDA在审查了Compass所提交的临床研究申请后,曾经暂停了研究。在收到裸盖菇素结构、研究人员和出组标准等额外信息后,FDA解除了暂停。


迄今为止,在Ⅱb期研究中,有两名接受治疗的患者经历了可能与药物相关的、预期之外的SAE。其中一名患者因经历压力性生活事件后出现适应性障碍而住院。另一名患者因自杀意念而住院。


正如Compass在招股说明书中所写,含有受控物质的治疗方法可能会引起公众争议。政治和社会压力可能导致COMP360需要应对额外的监管审查,导致审批延迟,并在上市后继续受到严格的监管。


参考资料来源:

维基百科、FierceBiotech、Compass Pathways招股书等



文章关键字:Compass Pathways,裸盖菇素
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