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陆舜教授讲述中国首个MET抑制剂沃利替尼的临床开发故事 | 第一现场
储旻华·2020-06-18
第一现场
陆教授感慨,研究者要擅于从基础研究中找到新药研发的思路,“要有敏锐的直觉”。

☆  METex14跳变是一类重要的致癌因子,在NSCLC患者中发生率为2%~3%,此类患者预后普遍较差,治疗选择非常有限。

☆  5月29日,国家药监局接受了和黄医药的MET抑制剂沃利替尼用于治疗METex14跳变的NSCLC患者的上市申请,这是该药的首个上市申请。

☆  上市申请基于一项单臂Ⅱ期研究,研究结果近期在AACR和ASCO会议上报告,ORR接近50%,且安全性良好。

☆  沃利替尼是中国首个提交上市申请的MET抑制剂,开发过程曲折艰辛。

☆  和黄医药和阿斯利康合作,正在全球开展沃利替尼单药和联合用药治疗多种实体癌的临床研究。

撰文 | 储旻华


5月29日,和黄医药宣布,沃利替尼(savolitinib)用于治疗间充质上皮转化因子外显子14(METex14)跳变的非小细胞肺癌(NSCLC)的新药上市申请已被国家药监局受理,这是沃利替尼的首个新药上市申请,也是MET抑制剂类药物在中国的首个上市申请1。


此次新药上市申请是基于一项开放标签的Ⅱ期注册研究数据支持。在刚刚过去的美国临床肿瘤学会(ASCO)2020年线上年会上,这项研究的主要研究者,上海交通大学附属胸科医院的陆舜教授分享了该研究70名患者的更新分析数据2。


METex14跳变是一类什么样的基因突变,对癌症治疗有何影响?沃利替尼又是如何在中国进行临床开发的?开发中遇到过哪些困难?带着这些问题,研发客走访了陆舜教授。


中国首个针对METex14跳变肺癌药?


据陆舜教授介绍,非小细胞肺癌(NSCLC)是一类基因突变谱极为复杂的高异质性恶性肿瘤,其治疗靶点也因此较为多样化,包括EGFR、ALK、MET、HER2、ROS1等。而间充质上皮转化因子(MET)是一类具有自主磷酸化活性的跨膜受体,已被视为NSCLC潜在的重要治疗靶点3。


相关文献显示,MET与配体肝细胞生长因子(HGF)结合后,发生二聚化并引起细胞内多种酪氨酸残基的磷酸化,进而激活一系列下游信号通路,包括Ras-Raf-MAPK、PI3K-Akt等,导致细胞无限制增殖、生长、迁移及血管生成,是肿瘤细胞发生、发展、侵袭和转移的重要机制之一4。


METex14编码的近膜结构域是MET的关键负性调控区,参与MET蛋白的泛素化和降解。METex14剪接供体及受体位点的突变会引起外显子跳变(exon skipping),进而使MET蛋白泛素化障碍及降解率减低,增加MET的稳定性,引起下游信号的持续激活,最终成为致癌因子5。


目前临床病理特征的研究显示,有2%~3%的NSCLC患者会发生METex14跳跃突变6。其中,在肺肉瘤样癌(PSC,一种恶性程度高,预后极差的NSCLC)中发生率高达20%~31.8%7。陆舜教授介绍,这类患者通常年龄较大(中位年龄70岁左右)且有吸烟史。在治疗上,他们对放化疗敏感度低,且易对多种化疗药物产生耐药,因此治疗选择非常有限,且预后普遍较差。


今年,在MET靶向药领域上,已取得了重大突破。两个与沃利替尼几乎同时期开发的MET抑制剂药物——德国默克公司的Tepmetko(tepotinib)和诺华的Tabrecta(capmatinib)相继在3月和5月获得日本和美国监管机构的批准,治疗携带METex14跳跃突变的晚期NSCLC患者8,9。


在中国,截至目前,尚无针对METex14跳变癌症的药物获批。因此,沃利替尼的中国新药上市申请获得受理,极有可能成为首个在中国上市的MET抑制剂,为原本治疗选择非常有限的患者带来新的希望。


在ASCO年会上备受关注


在采访中,陆舜教授向研发客介绍了他在2020 ASCO会议上报告的研究数据。


这是一项进行中的沃利替尼单药治疗既往全身性治疗失败或无法接受化疗的MET外显子14跳变NSCLC患者的中国II期临床试验(clinicaltrials.gov注册号:NCT02897479),其中沃利替尼显示出颇具前景的的抗肿瘤活性及可接受的耐受性。


截至2020年3月31日,49.2%的可评估疗效的患者出现确认缓解,93.4%的疗效可评估患者中观察到疾病控制。


陆舜教授特别提到,在ASCO上发布研究结果后,受到了国内外同行的广泛注意。沃利替尼的这次研究纳入了更多恶性程度高、预后不良的患者,其中36%为PSC患者。PSC患者对放化疗敏感度低,且易对多种化疗药物产生耐药,因此治疗选择更加有限。


在安全性方面,陆教授介绍,治疗相关的不良事件(TRAE)主要是周围性水肿(38/70)和恶心(31/70),且大多数可控。导致治疗停止的TRAE为14.3%2。


“研究者要有敏锐的直觉”


谈及沃利替尼的研发过程,陆舜教授告诉研发客,这个研究是他作为研究者主动找药物开发方和黄医药的结果。回顾整个研发的曲折历程,陆教授感慨,研究者要擅于从基础研究中找到新药研发的思路,“要有敏锐的直觉”。


沃利替尼是本土创新药企和黄医药自主开发的一种强效且高选择性的口服小分子充质上皮转化因子(MET)抑制剂。沃利替尼早在2013年就开始了中国I期临床。当时对于针对这一创新靶点的药物,在全世界范围内都没有可以参考的先例,沃利替尼的开发曾一度陷入困境。


2016 年陆舜教授在查阅文献时看到,MET抑制剂有可能可以用于METex14跳变的癌症,而这类突变在PSC的发病率较高。因此,他主动找到和黄医药,建议开展沃利替尼用于METex14跳变肺癌的临床研究。这个时间点和capmatinib及tepotinib在海外启动METex14跳变癌症的临床研究几乎是同时期。


由于MET是全新靶点药物,METex14跳变这类基因突变也缺乏相应的治疗药物,当时并未列入标准的病理筛查中,因此研究刚开始时有很多困难,包括很难招募到符合条件的患者。第一位患者入组后,长达6个月招募不到第二位患者。不过,首位患者(诊断为PSC)接受沃利替尼治疗后疗效非常好,给了陆教授很大的信心。据他介绍,治疗1个半月后,这名患者的肿瘤迅速缩小了近一半。陆教授称,这名患者目前仍在使用沃利替尼治疗,至今已有三年余,且状态良好。


陆舜教授在采访时谈到,因为是全新靶点的药物,研发团队也花了很长时间来摸索合适剂量。最初设定的剂量是每天一次,600mg。然而用药以后,考虑到在该研究人群的特殊性,如高龄和耐受性的情况,团队调整剂量为体重≥50kg的患者给予每日600mg,而体重<50kg的患者给予400mg。


在采访时,陆教授表示,这个研究之所以能够获得成功,是和从基础研究中找到研发思路分不开的。他认为要积极学习新知识,只有充分准备,才能去创新。“要沉到最基础的地方”,将基础知识和临床实践联系起来,这就是创新。


China for Global


2011年,和黄医药与阿斯利康就沃利替尼达成全球专利许可、合作开发及商业化协议,全球开发计划包括非小细胞肺癌、肾癌,以及其他MET驱动的肿瘤等。目前,和黄医药正与阿斯利康合作,在全球开展多个沃利替尼单药、以及与免疫疗法、靶向疗法和化疗联合用于多种实体瘤的临床试验。沃利替尼对比舒尼替尼用于治疗MET驱动的乳头状肾细胞癌(PRCC)患者的Ⅲ期SAVOIR研究的数据也在本次ASCO会议上公布,表现出了令人鼓舞的疗效和更高的安全性。


虽然过程艰辛,但是在采访中,陆舜教授反复表示,他很高兴能够参与到全新靶点的药物开发过程中去,开辟一条全新的道路。他表示,虽然现在中国创新药越来越多,但是绝大多数都是跟随已有的药物机制开发的新药,并真正的“first-in-class”走在世界前列的产品并不多。陆教授举了个例子,他说,就好比你爬山,你可能成功地登上了珠穆朗玛峰,但别人都给你把梯子都修好了,你只要照着一步步走上去就好了,这个不稀奇。反过来,虽然山没那么高,但是山上没有路,路是你一步步走出来的,这样的成功就非常值得自豪。


在采访的最后,陆教授说道,现在已经是“China for Global”的时代,真正的新药创新,不是“China for China”,而是为全球患者带来真正意义的创新。


参考资料

1.https://www.chi-med.com/sc/savolitinib-china-nda-acceptance-for-nsclc-with-met-exon-14-skipping/

2.Shun Lu, et.al. Phase II study of savolitinib in patients (pts) with pulmonary sarcomatoid carcinoma (PSC) and other types of non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring MET exon 14 skipping mutations (METex14+). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9519).

3.Tsao AS, Scagliotti GV, Bunn PA et al. Scientific Advances in Lung Cancer 2015. Journal of Thoracic Oncology 2016; 11(5):613–638.

4.Cecchi F, Rabe DC, Bottaro DP. Targeting the HGF/Met signaling pathway in cancer therapy. Expert Opin. Ther. Targets 2012; 16(6):553–572.

5.Mark, M, Awad. Impaired c-Met Receptor Degradation Mediated by MET Exon 14 Mutations in Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2016.

6.Awad M et al. “MET Exon 14 Mutations in Non–Small-Cell Lung Cancer Are Associated With Advanced Age and Stage-Dependent MET Genomic Amplification and c-Met Overexpression.” Journal of Clinical Oncology 2016 34:7, 721-730.

7.Vuong HG,Ho ATN,Altibi AMA,et al.Clinicopathological implications of MET exon 14 mutations in non-small cell lung cancer-a systematic review and meta-analysis[J].Lung Cancer,2018,123:76-82.

8.https://www.prnewswire.com/news-releases/tepmetko-tepotinib-approved-in-japan-for-advanced-nsclc-with-metex14-skipping-alterations-301029496.html

9.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-grants-accelerated-approval-capmatinib-metastatic-non-small-cell-lung-cancer



文章关键字:陆舜教授,沃利替尼
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