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肿瘤浸润T细胞疗法|边研
边士娟·2018-11-05
边研
这个疗法一直不火。那到底是什么故事,让福布斯把TIL疗法和小公司Iovance搬上了版面呢?



今年八月,福布斯的健康专栏刊登了一篇关于T细胞疗法的文章,主题不是大红大紫的CAR-T,而是一直以个案发表为主的肿瘤浸润T细胞(TIL胞)疗法,叫《小而无名的Iovance能赶好T细胞疗法的风潮吗?》。笔者观察从去年至今,许多基于肿瘤新抗原理论的公司拿下了重要合作、完成了新一轮融资或顺利上市,它们中大多数是基于算法来合成可激活免疫系统功能的抗原,或通过算法信息工程化改造免疫细胞,而TIL则是免疫疗法中更为久远的无改造过继T细胞一族:身体的肿瘤由肿瘤周围免疫细胞的后代来对抗。不过这个疗法一直不火。那到底是什么故事,让福布斯把TIL疗法和小公司Iovance搬上了版面呢?


>>关于TIL疗法,都是传说

 

80年代以来,掌握这项技术的医生们把它试验性应用的患者群主要是黑色素瘤患者。在较为局限的数据基础上,TIL疗法确实曾经惊艳过大家。好到什么程度?在PD-1检查点抑制剂出现之前的20多年间,在NCI这家机构里接受TIL治疗的将近200位黑色素瘤患者,55%的人可以观察到30%以上的肿瘤负荷减小,24%的患者可以达到完全缓解;最关键的是,受益的患者能够长期生存、无明显的疾病迹象。用NCI团队的话说,就是让一些患者在回输后,有能力追剿体内的最后一个癌细胞。然而,这是由单一机构汇报的,对入选患者存在高度筛选的临床数据。

 

作为一种针对实体瘤的免疫疗法,它的基本机制很简单:从患者身上分离一定量的新鲜肿瘤组织,这里边往往存在着一定量浸润但“休眠”状态的T细胞,当然还有带有突变的癌细胞;可能再获得一些外周血里的T细胞,送到细胞实验室,以一定方式在体外筛选并扩增出对肿瘤细胞有特异杀伤性的T细胞,然后以几百亿的数量级回输到患者体内。最神奇的结果就是,如果回输的T细胞具有理想的高特异性和足够的持续性,基本所有肿瘤病灶都会得到(可能长期的)控制或缩减。

 

但自从出现这种疗法30年以来,借此治疗有效的患者人数还真是不够多,临床研究界对TIL也是不言放弃中带着一点点的怀疑。一定程度上,这个疗法存在着患者入选的偏倚。从肿瘤组织切除,到T细胞快速扩展至回输需要的数量,通常需要5-6周的时间,这已经自然排除了一部分疾病快速进展的患者试用这种疗法。于是,癌症免疫研究的兴趣逐渐转移到了其他利用T细胞、但更容易预测疗效的疗法上去。至于TIL为什么不能达到较高有效率的机制,可能比单用PD-1抗体为什么在一部分患者身上有奇效、却在一部分患者身上完全无效的现象更难以在三言两语间解释清,可以说仍然存在着当今免疫研究未搞清楚的决定疗效的因素。

 

当然,即使是微小的希望也是驱动科学进步的力量。让我们首先翻看下TIL技术在部分幸运患者身上的惊人效果。

 

>>奇迹般的案例带来希望

 

比如今年ASCO期间,NCI在Nature Medicine发表了一位晚期乳腺癌患者肿瘤完全消退的案例报告,笔者还记得当时ASCO的海量数据公布期间,这篇场外报告依然吸引了足够多的注意力,当然,这次依然是对个别病例的报道:

 

这是一位现年51岁的转移性乳腺癌女性,曾发现原位导管癌并接受了乳腺切除术,十年后肿瘤却卷土重来,出现多个转移病灶,在两年间经历了化疗、激素拮抗剂、靶向药的多线治疗,但都先后以疾病进展告终。2015年底,她在NCI加入了TIL的临床试验,取出了一块肿瘤组织用于体外培养TIL,经过一周的化疗准备(尽可能消除体内淋巴细胞)后,医生给她回输了820亿个经过筛选的自身T细胞的后代。同时,按照TIL疗法的常规程序,回输后几天内她也接受了高剂量细胞因子IL-2的增强治疗。

 

研究团队还为这位乳腺癌患者应用了4次PD-1抗体(我们知道单用PD-1抗体对乳腺癌的有效率十分低),以抵消微环境中潜在的PD-1/L1对回输T细胞的影响,在回输后50周左右,患者幸运地实现了完全缓解/治愈,并且在论文发表时,这种治愈状态已经持续了22个月以上。

 

 

对于TIL疗法来说,理论上,那些找不到驱动突变的肿瘤,CAR-T细胞进不了的实体瘤,免疫检查点抑制剂无法奏效的冷肿瘤,都不是它的绝对禁区,晚期患者也可能被治愈。从NCI发表的数据看来,TIL疗法在黑色素瘤之外的乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、宫颈癌这几个实体瘤的晚期转移性患者上的确有潜力成功控制或消灭个别患者的肿瘤;然而,必须强调,这些都只是在个案为主的基础上。 

 

>> TIL成功案例在当今肿瘤治疗上的价值几何

 

之所以TIL在一位乳腺癌患者的成功疗效可以发表Nature文章并且引起轰动,是因为乳腺癌并非容易攻克的上皮性肿瘤。免疫检查点抑制剂出现后,没能有机会帮上忙,其中一部分原因是乳腺癌的突变频率不够高,免疫疗法不能很好激发针对肿瘤细胞的追剿效果,而最新成为焦点的药物疗法CDK4/6抑制剂也不过是延长部分患者出现进展的时间而已。

 

在免疫检查点抑制剂覆盖众多瘤种标准治疗的今天,免疫疗法有效的瘤种中,竞争版图显然也在改变。NCI的研究者在今年ASCO大会上公布,已使用过PD1抗体的黑色素瘤患者,TIL疗法的有效性会明显降低,客观有效率从超过一半,下降到20-25%的水平。这是个遗憾,但这些用过PD-1抗体却进展的患者若没有BRAF突变,要么试用PD-1+CTLA-4,要么参加各种各样的临床试验,TIL有可能是这些探索性疗法中最可能治愈他们的方法。

 

对于黑色素瘤患者PD-1用过后TIL有效率下降的问题,NCI团队在ASCO上汇报时提供的建议有二,一是TIL回输前后联用PD-1抗体,降低回输的T细胞在肿瘤微环境遇到的阻力;二是在使用PD-1抗体前,先设法储藏起一部分肿瘤浸润T细胞,如果其他疗法失败,还可以考虑用具有原始活力的扩增后TIL细胞。(但这两个建议的试验证据还没有积累起来,TIL疗法没有获批前,实操性有待考证)

 

对于更广范围的患者来说,难以忽略的事实是,TIL在实验室较长的生产过程(让一些状态不佳的患者难及时获益于回输的T细胞)、TIL疗法涉及的多种系统用药、回输后副反应的管理,都在一定程度上将这个疗法长时间限制在研究机构的院墙内。

 

然而为什么这个乳腺癌患者这么幸运?NCI的TIL治疗鼻祖Rosenberg博士把原因归结到:回输的T细胞一次性地成功发现了各类突变的肿瘤细胞。让我们接着来看看NCI使用的技术细节,即升级的2.0版TIL生产过程。(1.0版是Iovance的产业界版,笔者了解的信息有限,在稍后会提到。) 

 

>> NCI给这位患者用的高精尖技术(2.0 beta版) 

 

和最近红遍半边天的癌症疫苗制作方法相似,一方面,NCI先利用患者正常细胞的基因组作为对照,通过全外显子测序和RNA测序发现了患者的癌细胞存在着62种非同义的体细胞突变。这些突变中包含了一些可能是肿瘤新抗原的突变,如何利用这类突变信息,激活肿瘤浸润T细胞的特异性杀伤能力,是NCI在TIL科研投入中的核心课题(同时也是其他个体化癌症疫苗研究的核心)。其本质上,是对来自患者的肿瘤浸润T细胞合适的TCR类型进行筛选。


 

另一方面,在细胞的处理上,来自患者的肿瘤组织被切分为多个小块,通过高剂量的IL-2培养,可以让肿瘤浸润T细胞的状态更具活力一些,下一步就是选出有特异性的组分,然后在IL-2和CD3抗体的作用下快速扩增它们,扩增会改变所选定的TCR,但具有特异性的组分在回输后会成为精锐部队。(肿瘤组织中的癌细胞另有重用,它们就是上文被用以进行体细胞突变分析的原材料。)

 

然而患者的肿瘤浸润T细胞们未必发现了所有的突变。怎么办?能不能尽可能找出来对突变有识别能力的TCR?NCI用了一种特殊的技术再现了这些突变信息,可以理解成是把突变的氨基酸所在的多肽序列以均匀的长度串联起来,称为TMG架构(Tandem Mini-Gene Constructs),他们准备借此筛选出合适的肿瘤浸润T细胞。

 

NCI认为,这些DNA结构的TMG并不是激活T细胞最合适的物质,但通过体外转录和合成的方法可以生产出对应的RNA序列和相应的多肽,接下来他们用抗原呈递细胞(APC)把这些人工编录的肿瘤特征展现给各个TIL组分,让它们识别。由于肿瘤浸润T细胞的TCR种类可能会很多,这是用水晶鞋找灰姑娘主人的故事。在这种TIL筛选里,体外制造的每种水晶鞋都是一个特征,对应着T细胞类型里的一个灰姑娘,两者的数量都是越多越好,前者的数量是由肿瘤细胞的突变情况和研究者使用的筛选方法决定的。

 

被激活的T细胞组分会释放大量的IFN-γ,并在表面表达4-1BB,NCI用这两个指标来决定扩展哪些T细胞。在培养该乳腺癌患者的T细胞过程中,筛选标准是对TMG RNA或者多肽有反应活性的T细胞组分,事实上,共有三个来自肿瘤组织的TIL组分(人为分割的组分)在APC共培养后因高反应活性被筛选出来。后期的TCR分析显示,这些来自肿瘤组织的T细胞组分包含有8种TCR类型,他们可以识别患者的2种肿瘤新生抗原。

 

虽然费尽周折收获的TCR多样性只有8种,看起来不算非常多,但在接受TIL治疗前的外周血血样中,这位患者只有这些TCR类型中的2种,而且对肿瘤新生抗原的反应性则仅限于1种抗原。数量上,自然状态下这些有价值的T细胞相当弱势。患者外周血中对肿瘤有反应性的TCR只占外周TCR总量的0.005%。然而,回输后3-12周内,已知肿瘤反应性的TCR占外周TCR总量的中位比例是2.83%,甚至在回输17个月后仍可以找到8种对肿瘤抗原有反应性的TCR,占到全部CD3阳性细胞数量的0.81%。

 

患者在回输后6周甚至17个月时,外周血仍可检测到全部8种TCR类型。而回输后随访过程中,患者的外周血中又检测出了另外3种对肿瘤新抗原具反应活性的TCR类型,从而使得可以识别的肿瘤新抗原增加到4种TCR。这可能是表位扩展(epitope spreading)现象,肿瘤细胞死亡破碎后,被APC细胞识别了更多的肿瘤新抗原。

 

因此如果问NCI的TIL筛选方法是不是提高了这位肿瘤患者体内“天眼”般的识别能力,答案是比较肯定的,而且这些改善完全是择优式的,未经过细胞改造的(unmodified),完全是对患者T细胞的因材施用。

 

>> 回输后IL-2的价值


其实输注TIL的同时使用的IL-2起着至关重要的作用。否则就会发现回输的T细胞存活时间会大大缩减,T细胞来不及赶到主要的肿瘤组织就活力丧尽,导致临床效果很一般。

 

在黑色素瘤和肾透明细胞癌过去的治疗中,高剂量IL-2曾是一种对少数患者很有效,但对所有患者都有相当明显副作用的疗法。副作用的机理主要在于它对微血管渗透性的明显改变和导致的细胞毒T细胞激活后对器官的攻击作用。这使得在免疫药物集中开发的时代,IL-2不再作为常规的单药疗法。

 

TIL疗法中目前仍在使用IL-2,但由于使用次数少于单纯的IL-2疗法,风险明显降低,从目前看来它的副作用几乎都是可逆的,可接受的。但仍有专家指出,有将近1/2的患者需要在TIL回输后的治疗期间进入ICU病房,其中有一部分原因是来自于高剂量IL-2的使用。

 

>> 回输前非清髓性化疗的价值

 

我们看到TIL疗法需要在细胞回输前进行一周左右的化疗,这是在过去多年里探索得到的经验。此前的研究发现,回输前准备性的化疗可以给患者体内创造一种利于淋巴细胞扩增的免疫环境,比如循环系统中较高水平的IL-7和IL-15。这样,回输的TIL细胞似乎获得在体内更久的持续性。至少动物试验发现,回输前实现越彻底的淋巴细胞降低(可以暂时降到零),回输后就可以看到越明显的肿瘤缩减。

 

TIL回输前一周使用的化疗药物通常是环磷酰胺和氟拉他滨,他们具有对淋巴细胞和白细胞较强的打压效果,达到免疫抑制的效果。同时,通过高剂量的IL-2辅助治疗,回输的T细胞在淋巴细胞稳态重建前有机会充分进攻肿瘤。

 

>>这是足够完善的技术吗?

 

尽管这位患者得到了十分有效的救治,NCI团队研究的TIL筛选和生产过程仍有很多没有解决的问题。它们会不会成为用于TIL规模化生产后导致人群响应率不稳定(降低)的因素?还没有人知道。

 

1.TIL对肿瘤新抗原的反应性

下图是NCI公布的不同上皮性肿瘤患者分离出的TIL细胞对肿瘤新抗原的反应性统计。最新的数据是大概80%左右的患者能从自身肿瘤组织中找到对肿瘤新抗原有反应性的T细胞,而这些患者自身的T细胞能识别的新抗原平均大概在2-3个。所以对于个体患者来说,我们假设取到的肿瘤组织是具有代表性的,那么他们经过测序和体外反应活性检测,如果发现自己属于那现有筛选技术看好的80%,就能受益于TIL疗法吗?TIL应用于不同瘤种之间预期的效果差别与TIL细胞能识别的肿瘤新抗原种类有关吗?


 

即使是只发现了对一种新抗原的反应性,TIL可能也是有价值的。2014年,NCI就报道了一名2012年加入TIL临床试验的胆管癌患者案例,她经历了两次TIL治疗。第一次回输TIL时,分析发现一种针对ERBB2IP突变具有反应性的CD4+辅助性T细胞,它们占到回输总量的25%,第一次治疗后她实现了肿瘤缩小,疾病稳定了18个月。随后肿瘤再次出现生长的情况下,NCI给患者进行了第二次更高特异性的TIL疗法,具体来说就是上述提到的特异性CD4+辅助性T细胞比例被提高到回输总量的95%,回输细胞量也翻了倍,这次患者的肿瘤大幅缩小并持续稳定了更久,尽管第二次治疗也没有见到所有病变的消失,但她已经获得了足够多的生存获益,足够地幸运了。

 

其实,NCI在数年前并不能做到这么完美的数据,曾经,一度只有50%的黑色素瘤患者TIL细胞可以扩增到适合回输的数量和质量。值得庆幸的是,这些体外培养技术已经获得了改善,证据之一就是应用相同技术的Iovance管理层表示,入组的黑色素瘤患者几乎都可以顺利扩增出TIL细胞。

 

对于肿瘤浸润T细胞数量太少,或者真的找不到对肿瘤新抗原有反应性的患者们,事实上对这一技术的改良可以帮助他们。如今单细胞测序技术可以快速识别针对突变的TCR序列,如果把这些TCR引进患者具有高增殖活力的外周血单核细胞中,可能比直接使用TIL的效果更好。不过那需要耗时更久,研究也在更初步的阶段,这也不是TIL治疗的领域了。

 

2. 对MHC分子的依赖

由于TIL疗法是通过对肿瘤细胞产生的反应性(杀伤能力)来筛选患者自身产生的TCR,不需要考虑抗原呈递过程存在的MHC限制性,这算是在某种程度上优于其他正在开发的、设计过程需考虑MHC类型匹配的疫苗类或工程改造细胞类方法。

 

然而,TIL若想发挥作用,必需条件之一是带有肿瘤新抗原的癌细胞仍保留了可以呈递该抗原的MHC分子。不巧的是,肿瘤通过这种丢失MHC基因座逃逸免疫系统的可能性也很高。在NCI曾经治疗过的一位转移性结直肠患者中,研究者看到在回输T细胞后9个月,除了一个病变在增大,其他6个可测量的病灶都在消退。好在这个仅存的进展性病变可以手术切除。基因检测发现,这个病变中的肿瘤染色体分析显示,6号染色体上发生了杂合性丢失,而HLA(MHC)基因座就在这对染色体上,导致了MHC分子不能正常表达。

 

3.快速扩增所产生的T细胞 

前文乳腺癌患者的TIL细胞经历了快速扩增后,回输时也仅有23%可以检测到对已知肿瘤新抗原的反应活性。怎样可以进一步提高体外快速扩增后有反应活性的TCR类型的比例?由于T细胞的快速扩增导致的特异性丢失可能是难以避免的,所以真正有效的回输量可能是这23%的部分,剩下的T细胞主要贡献于患者非特异性的淋巴细胞重建了。

 

回输给乳腺癌患者的有肿瘤抗原反应性的细胞中,大部分 (62.5%) 也是有记忆功能的辅助性CD4+T细胞(不是起免疫副调节作用的CD4+ Treg)。而CD8+T细胞是具有溶瘤功能的主要成分,释放大量的IFN-γ是它们的主要武器,作为辅助性功能的CD4+T细胞与CD8+T细胞是否存在较为合适的回输比例?当然,对一种新抗原的反应性未必同时存在于辅助性CD4+和杀伤性CD8+T细胞上。Juno在开发CAR-T疗法JCAR017时,曾认为二者适当的比例关系是理想的。这方面值得进一步探索。

 

此外,回输给乳腺癌患者的T细胞中,有高达21%的CD3阳性细胞表达有PD-1分子。研究团队决定辅助使用PD-1抗体,避免PD-1/PD-L1相互作用影响回输的T细胞在微环境中的杀伤作用。为什么培养过程会产生比例不小的PD-1+T细胞?这是否意味着无论作为未来的新标准疗法还是仅仅作为研究,更好的治疗方案是T细胞输入前后一段时间应用PD-1或PD-L1抗体?2015年,与BMS合作的Moffitt癌症研究中心也进行了小样本的TIL与CTLA-4联合用药研究,使用过CTLA-4抗体后进行“预处理”的实体瘤患者,T细胞的体外扩增活性会更强。免疫检查点抑制剂和TIL到底如何相辅相成,还是待解的疑问。

 

4. 时间的消耗

对于较为基础的TIL生产方法,从肿瘤组织切除,到T细胞快速扩展至回输需要的数量,通常需要5-6周的时间;而本文中,NCI对这位乳腺癌患者应用的技术有更高的复杂性,过继细胞的生产时间虽然没有在论文中公布,也可以想见远远长于其他的细胞疗法临床试验。那么,大多数患者能等得起吗?事实上,在进展较为迅速的白血病患者中,有报告认为CAR-T疗法2-4周的生产时间都让相当一部分患者等不及回输的时间。实体瘤患者虽然病情未必如此凶险,但如果患者处于肿瘤负荷快速增加和多发转移倾向的阶段,小火慢炖的TIL生产也无法解决最紧急的临床需求。这是TIL疗法目前的劣势所在,和几年前PD-1单药在很多实体瘤的开发处境有些相似。 

 

>>小公司的方案是不是能带来TIL疗法获批的曙光?

 

对比起CAR-T技术缓解率高、开发者们名利双收、追随开发者众多的局面,肿瘤浸润T细胞疗法却主要停留在NCI单一机构报告案例的传奇里,鲜有投资人的钱愿意给到这个孕育了后期CAR-T的早期技术。十月初,中国的细胞治疗公司西比曼从NCI引进了TIL的知识产权,除此之外,据笔者所知,近几年就只有Iovance和美国几家癌症研究机构在招募这一疗法的受试者。

 

Iovance在美股上市,这家生物技术公司早期的研发管线和名字都与现在大不相同,但2011年从美国国家癌症研究所Rosenberg团队引进了较经典的TIL技术,在与NCI的合作研发协议下,集中精力通过对TIL的生产工艺进行简化、规模化,目标是开发出可以商业化的细胞治疗产品,突破TIL疗法一直以来活在传说中的尴尬,获得上市批准。

 

然而,根据对外披露的信息,Iovance很可能使用的不是这么复杂的暂时难以重复的技术(笔者已经在读NCI的论文时几度感到催眠),而是简版的TIL筛选技术,但在快速扩增上仅选择共培养时有快速扩增能力的T细胞进行。这意味着如果试验开展顺利,它能尽快上市1.0版疗法,也能为每个接受治疗治疗的患者节省等待回输的时间成本,和提高培养的成功率。不足之处就是特异性强的T细胞数量较低,根本来不及进入肿瘤内部就走散了。

 

10月,Iovance终于报出了针对PD-1抗体耐药的黑色素瘤患者的更新数据,以及与FDA达成的沟通情况。这是产业界开发的第一个有希望获得批准的TIL疗法,与FDA的沟通基本上是投资者们翘首以待的结果:“FDA意识到这个患者群确实是很难找到对照用药组” ,“因此同意不需开展一个对照性的III期研究”,“在现有试验内增加一个并不大的注册队列”,“并且给予了Regenerative Medicine Advanced 资格”。注册队列预计2019年早些时候开始入组PD-1耐药的黑色素瘤患者,2020完成BLA递交,但并不纳入PD-1作为联合或辅助用药。再回头看下Iovance目前的患者数据,在46位用过PD-1但进展的黑色素瘤患者中,有33%的客观响应率(好于NCI对这个患者群的预计),疗效响应时间最长者为14个月以上,由于随访时间较短我们暂时看不到成熟的疗效持续时间。

 

像CAR-T疗法在淋巴瘤和白血病里那样的数据,有效率足够高,批准后纷纷提出无效可退款的支付计划,如果LN-144试验成功且顺利获批,Iovance的TIL疗法可能也要面对,但这是较为遥远的抉择了。不过Rosenberg博士曾在接受福布斯记者采访时提到,只要技术好,聪明的产业界总是可以找到方法克服生产制造过程的昂贵费用问题,就像CAR-T的开发故事一样。

 

>> 和其他肿瘤新抗原疗法的比较


TIL疗法一路走到今天,走进了人工智能时代,由于产业界的开发力量欠缺,还没有获批成为标准治疗选择。在实体瘤方面,它也迎来了新兴疗法的竞争,比如以开发肿瘤新抗原疫苗为主打的两个Nasdaq上市新秀Neon与Gritstone。

 

事实上,肿瘤新抗原疫苗目前还不会直接与TIL疗法竞争拯救性疗法的地位,两种治疗方法的目标人群不同。去年,美德两国研究机构同步在《Nature》发表的数据确曾让肿瘤新抗原疫苗名声大噪,但它们都针对的是标准治疗后需要减少复发风险的黑色素瘤患者;后来Neon开展的临床试验是联用PD-1治疗、治疗未使用过免疫检查点抑制剂的患者;Gritstone虽还未招募患者,但集中精力开拓通用版肿瘤新抗原疫苗是它的战略。

 

与TIL疗法本质上的区别在于,这两家公司代表的技术都需要利用人工智能预测新抗原与患者MHC分子的结合能力,而选择出可能合适用于个体患者的肿瘤新抗原,而不是通过来自患者的T细胞进行亲和性筛选。生产时间上同样也是需要比较久。Neon在招股书中表示有希望将生产时间缩短到8周,目前大概在3-4个月左右。但是,疫苗的优势在于,只要肿瘤有突变,不论有效性如何,肿瘤新抗原疫苗都是可以设计出来的;在黑色素瘤之外的癌症里,NCI之外的研究者常常遗憾表示无法顺利找到和培养出来TIL。

 

如果Neon或Gritstone再进一步,开发基于肿瘤新抗原的改造T细胞疗法,这和NCI在论文中的提议不谋而合。笔者认为,任何一方都需要把当前技术的生产时间压缩到足够短,证明自己的临床疗效在相当一部分患者中的效果,才有资格考虑更高级别的设想。 

 

>> TIL的价值


TIL疗法在实体瘤治疗上具有高度个体化、特异性的治疗特点和潜在的疗效持久性,但迄今TIL技术在研究界和产业界的开发力量投入之少,也许源于其细胞体外培养成功率不可预知、技术复杂度高、产业化挑战大等原因。当然,在免疫检查点抑制剂大量应用的今天,对比起应用简单、副反应小的PD-1/PD-L1抗体,TIL疗法明显需要更多资源的配合,外科医生、细胞实验室、肿瘤医生、内科住院医生等力量的多学科合作,更需要很好的协调者,这可能是一个重要的制约因素。我们期待这样个体化的治疗能够有一天脱离“坊间传奇”的地位,成为临床上可行的治疗方法,并且在黑色素瘤之外的瘤种也能摘得成果。

文章关键字:肿瘤浸润T细胞疗法,TIL疗法
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