更多栏目
搜索
接受境外临床试验数据不等于在国内豁免注册临床 | 第一现场
陈小娟·2018-10-10
第一现场
接受境外数据,意味着境外药品不用做临床就获批上市,印度仿制药要冲击国门,还是所有国外已批准的适应症都可以获批?究竟做多少病例才能证明没有种族差异?


 

2018年9月4日,由瑞士Alexion制药公司研发的依库珠单抗注射液(Eculizumab)进口注册申请获得国家药品监督管理局(NMPA)批准,用于治疗成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)和儿童非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)。

 

作为临床急需的罕见病和儿科用药,依库珠单抗被CDE纳入了优先审评程序,在被列入48个《境外已上市临床急需新药名单》(以下简称《名单》,见表1)后,很快便以豁免注册临床试验的形式获批上市。这其中,很重要的一项政策依据是2018年7月10日CDE发布的《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》(以下简称《指导原则》)。

 

自《指导原则》发布以来,行业有拍手叫好者,有忧心忡忡者,也有静观其变者。接受境外数据,意味着境外药品不用做临床就获批上市,印度仿制药要冲击国门,还是所有国外已批准的适应症都可以获批?究竟做多少病例才能证明没有种族差异?研发客前不久在上海举办了一场关于“CDE接受境外数据”的小型闭门会,会上结合实例探讨了接受境外数据的审评实践,并讨论了某些认识误区。

 

48个境外新药分类汇总


1539314088161098709.jpg

内容由研发客整理

 

依库珠单抗的有条件豁免

 

作为《名单》中首个享受豁免临床优待的产品,依库珠单抗在中国的进口注册由杭州泰格医药代理申报,它在中国的申请上市历程对于泰格高级副总裁陈文博士来说仍历历在目。

 

最早在2012年,Alexion公司就签约泰格准备申报依库珠单抗在中国的进口注册,按照当时的申报法规要求,Alexion需要提供相当数量的原液和成品在境内由中检院进行质量标准复核,同时还要在中国开展拟申报适应症的验证临床试验。作为全世界售价最贵的单抗药品,依库珠单抗在美国的治疗费用高达每人每年40~50万美元。高昂的产品注册成本以及后续患者支付能力的不确定性让Alexion公司举棋不定,使这个药品的注册进度受到了影响。

 

依库珠单抗于2014年5月在FDA获得了aHUS儿童罕见病适应症的批准,综合考虑各种因素之后,Alexion在2015年2月主动撤回该药的进口药品注册申请。直到2017年,随着药监局一系列药政药监配套改革措施逐渐出台,形势渐渐明朗,同年6月,泰格为依库珠单抗再次提交了PNH和aHUS两个适应症的进口注册申请,并附加提出了减免注册临床的申请。2018年9月4日,NMPA按照新实施的罕见病用药相关法规,决定豁免其进口注册临床试验,批准上市。

 

然而,这个豁免对Alexion公司而言是有条件的,CDE要求Alexion完成计划的上市后临床试验,并在产品再注册时提交相关临床研究报告,同时,Alexion需要保证受试者参与临床试验后的获益权。后面这个要求对所有以豁免进口注册临床直接批准进口产品在中国上市的厂家,尤其是罕见病药厂家而言,如何应对将是一个非常重要的决定。

 

可见,依库珠单抗以及这次获批的其他罕见病品种,实际上是《指导原则》里罕见病用药“部分接受”的情形,并采用有条件接受境外临床试验数据的方式,在药品上市后在中国人群中收集进一步的有效性和安全性数据用于后续的评价。

 

而印度仿制药是否能够豁免注册临床直接进入中国呢?以往国外仿制药在国内的上市路径需要先拿到CTA,做BE,然后再报ANDA。如今CTA可以省去,实际上进口仿制药与国内仿制药的上市路径是一样的。

 

种族差异分析必须完成

 

截至目前,《名单》中共计7个产品已获得NMPA批准上市。与依库珠单抗先批准上市、后完成承诺临床的形式不同的是,另外6个产品在获批上市之前,已经部分或者全部完成能够满足国内相应法规要求的临床试验。

 

根据《指导原则》,提交境外临床试验数据用于中国药品注册申请的资料,应包括生物药剂学、临床药理学、有效性和安全性资料数据。其中,除了生物药剂学数据不强调涉及中国人群的种族敏感性外,其余三项数据均需分析中国亚组与总体人群的一致性。

 

以辉瑞的乳腺癌新药哌柏西利(palbociclib)为例。该药是全球首个上市的CDK4、6抑制剂,在全球临床试验中显示出了显著的临床获益,2015年2月首次在美国获批上市。今年8月6日,哌柏西利获得NMPA批准上市,比《名单》公布早了3天。

 

辉瑞实际上很早就开始了在中国的布局。不管是在哌柏西利的PALOMA-2还是PALOMA-3的研究中,都纳入了一定比例的亚裔受试者,另外还有一项专门针对中国人群的A5481019研究(n=26)。

 

基于亚裔和非亚裔人群的累积药代动力学、安全性和疗效数据分析,辉瑞最终确定了哌柏西利在中国不需要基于亚裔人种进行剂量调整。尽管哌柏西利已在中国获批上市,但其在中国开展的PALOMA-4研究却仍未结束。该研究在2015年3月启动临床,纳入的339例受试者中90%以上为中国人群。哌柏西利在中国的获批依据也表明,虽然NMPA发布了接受境外数据的指导原则,但这并不意味着境外药品可以免除在中国的注册临床试验,轻松地仅凭国外数据进入中国市场。

 

“NMPA接受全球临床数据的新政,是为了加快国外创新性新药在中国上市的速度,跨国药企对这个政策的普遍解读是:中国药监部门是期望跨国企业能把中国尽早融入国际性新药关键性研究的平台,促进中国和欧美市场的同步研究,使得中国患者与其他地区患者一样尽早获益于全球的药物创新。”礼来中国药物发展和医学事务高级副总裁王莉博士说。

 

“这次药监部门特许的48个免临床加快上市的药物,包括Opdivo 和Keytruda,其实在中国已经开展过相当多的临床研究。在解读接受境外数据的政策时,外企会认为在中国的试验还是要做的,而且必须尽早做、最好和全球临床一起做。”王莉说。

 

据了解,《名单》中的48个新药里,除了罕见病用药之外,其他产品均已在中国正在进行或者已经完成了部分具有中国/亚洲人群的临床试验,具备一定临床试验数据的基础。而对于罕见病用药,即便是以免注册临床的形式获批,上市后仍然需要做一个承诺性临床。换句话说,无论是哪种类型的产品,基于中国人群的临床数据进行种族差异分析是必须完成的。

 

以科学试验替代硬性指标

 

不同的产品分类对于临床药理学、安全性和有效性数据都需要中国亚组与总体人群的一致性分析,那么到底要做多少病例或者多少比例的亚组呢?会上一位嘉宾提出了他的疑问。

 

王莉解释说,中国注册制度改革之前,有法规明确规定单一的III期注册临床中样本量的要求,即小分子化合物最少100对样本、大分子最少300对样本。法规部门当初的出发点可能更多是出于是规范企业方收集到充足的药物安全性数据,以期新药上市后的患者安全问题得到充分考量。但是3年前开始的注册制度改革已经去除了硬性的样本量规定,而更加注重以科学性的试验设计来替代程序化的管理要求。对于今后接受境外数据用于中国注册时,法规部门是否会规定中国人群和全球试验的总样本量之间的比例,目前的法规要求并无明确答案。

 

王莉也提到在她和同行的讨论中,更多人不希望有一个中国患者在全球试验中的固定占比数,因为此要求可能会让跨国企业陷入强制的区域、国家之间样本量分配的尴尬局面中,而以能够证明种族间相似性为基础的样本量分配就更为合理和现实可行。

 

对此,ICH E8工作组成员、缔脉生物高级副总裁闫慧表示,尽管日本在法规中要求要有20%的日本受试者,但在实际操作中却非常灵活,主要依据疾病的流行病学,有的研究中这一比例可能不到5%甚至更少。

 

“现在,审评机构基本的观点是:先看整体Ⅲ期或者Ⅱ期临床在安全性和有效性方面有没有统计意义,然后再分析亚组的情况。总的来说,全球数据是更加有权威的,同时也是鼓励中国一定要参加到全球的研究中。”闫慧进一步指出,对于中国临床急需的新药,中国应尽量参与全球II 期和/III 期研究,贡献中国受试者,即使只有几例,若该试验还有亚洲人数据及该产品其他临床试验数据支持,将来也有可能在中国与欧美日同步递交NDA,获得1类新药的。

 

《名单》只是过渡性举措

 

会上,根据在场嘉宾的观点,《名单》大致可以分为临床急需的肿瘤药、罕见病用药以及其他严重疾病用药。显然,专注于开发这几类产品的制药企业将有可能是政策获益方之一,这其中包括外企,率先布局全球市场的本土企业,以及采用项目引进模式的创新企业。然而,实际情况可能并不乐观。

 

“现在政策最大的问题是,日本花了十年的时间,从ICH到逐渐采用国外数据,甚至早于美国。而中国是一下子就到位,这对国内企业的影响是巨大的,而不是采用数据本身。”陈文以默沙东的Keytruda为例,K药在中国获批了非小细胞肺癌,这就意味着Keytruda在与国内PD-1临床试验的厂家在中国第一大肿瘤肺癌市场争夺中取得了巨大的先发优势,使国内企业的赶超更加困难。

 

曾参与《名单》讨论过程中的闫慧回忆起当时的场景,为了响应国务院和总理提出的关于加快境外抗癌药和罕见病用药进入中国,RDPAC梳理了一份400多个境外药物的名单。但最终纳入《名单》的产品只有48个,其中罕见病用药还与今年5月发布的第一批罕见病名录对应。

 

当然,目前《名单》还是CDE发布的征求意见稿,今后正式的实施版本是否会有所调整也未可知。同样,接受境外数据也并不表示批准这个药物所有已获批上市的适应症。“具体国内获批的适应症是基于国内目前特定疾病的治疗现状,特别是未被满足的治疗需求来决定的。”陈文说。

 

儿科用药在《指导原则》里特别提到,却并未在《名单》中有所体现,这多少让开发儿科用药的企业有些失落。不过,场上嘉宾认为,未来儿科用药会在政策中逐渐显现,如果接受境外数据的新政持续执行,布局国际化战略的本土制药企业终会获益。

 

正如多数与会者的共识,《名单》应该不会再有第二个,那是为了解决(以前法规)历史遗留的问题,以及目前临床急需且未能满足的治疗需求的过渡性举措。中国药监部门正在一步步扫清中国参与全球同步开发法规方面的障碍,未来,中国加入全球开发将会是常态。

 



1277
谁阅读了此文章?
回复评论0
登录后回复评论
陈小娟 个人用户

初学者,自带萌萌哒属性,正在致力于收获一批忠实读者粉丝的道路上努力着。

联系方式

联系电话

电子邮箱

xiaojuan.chen@pharmadj.com

公司名称

研发客

公司网站

公司地址

进入主页
Copyright © 2016-2020 研发客.All Rights Reserved.
建议反馈: Support@PharmaDJ.com
备案/许可证编号: 沪ICP备17054709号
联系电话:021 - 88194359