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长车生物凭什么选择中枢神经药物研发这条荆棘路|DJS
程龙·2021-04-07
江湖
已知靶点的实践屡受挫,长车选择从抗氧化通道Nrf2切入研发。


中枢神经系统(CNS)疾病被视为与肿瘤一样重要的疾病领域,国内外均存在巨大的未满足的临床需求。但囿于CNS 疾病病因复杂,新药研发难度大,一直鲜有特效的药物问世。


目前专注于该领域的企业较多采用的研发思路是,基于与疾病相关的某个靶点来设计和筛选酶的抑制剂或受体的拮抗剂。实践发现,这样的思路在指导CNS药物的开发中存在局限。


针对CNS疾病的神经退行性问题,长车生物的研发思路是,从基于某些具体、已知靶点的药物研发,拓展到基于神经细胞(元)的保护、修复和再生的药物研发,现阶段Nrf2信号通路是研发的切入点和专注点。


关于Nrf2信号通路的猜想


靶点的选择是药物研发的关键一环,专注于经验证可靠的靶点确实能提高新药成功的几率,不过这一思路对于研发CNS药物可能并不那么高效。


以阿尔兹海默症为例,目前学术界对其病因尚无确切的研究结果。对其发病机制的描述主要为基于淀粉样斑块的Aβ假说和基于神经元纤维缠结的tau假说等。目前在全球许多在研药物靶向的也是β淀粉样蛋白和tau蛋白,然而进展并不顺利。


长车生物的策略实际上是将目光集中在改善神经细胞本身的功能


“在神经退行性疾病领域,仅关注靶点是不够的,还需考虑疾病本身的特点。该类疾病主要由神经细胞的损伤和死亡所导致,损伤神经细胞的主要原因是氧化应激、神经炎症和线粒体功能障碍,而激活Nrf2信号通路就有改善这些问题的功效。”长车生物董事长、CEO文军博士告诉研发客。


文军博士


人体的很多疾病,如CNS疾病、糖尿病、肾病和皮肤病等,都和细胞的氧化损伤有关。


“Nrf2信号通道是体内的一个抗氧化通道,其一旦被激活,就会通过一系列连锁反应,上调体内相关抗氧化酶的表达。”文军博士解释说,“人体产生的内源性抗氧化酶,可以有效清除体内的活性氧(reactive oxygen)、自由基和过氧化物,从而保护神经细胞,起到治疗神经退行性疾病的效果。”


Nrf2激活剂在改善神经细胞功能上不乏成功的案例。


在Biogen公司的Tecfidera(富马酸二甲酯)上市之前,多发性硬化症(MS)一直被认为是自身免疫性疾病,因此,以前治疗MS 的药物多为免疫抑制剂,但Tecfidera的上市验证和拓宽了新的思路。一般认为,Tecfidera可通过激活Nrf2信号通路产生保护神经细胞的作用,从而对MS疾病起到治疗效果。


文军博士猜想:“既然激活Nrf2可以治疗MS,那么该方法可能也有潜力治疗其它的神经退行性疾病。理论上,基于诸类神经退行性疾病的共性,Nrf2激活剂具有一药多治的潜力。”


依达拉奉就是一药多治的例子,在临床上它用于治疗脑卒中和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),而脑卒中和ALS 都涉及神经细胞的氧化损伤。


长车在临床前研究中也已经证明了“一药多治”的可能性,其候选化合物在治疗帕金森综合症(PD)的MPTP动物模型中表现出了不亚于临床药物左旋多巴的药效,在脑卒中的体外细胞实验和大鼠体内动物模型实验中,又展示出远高于依达拉奉的活性。


基本确定候选化合物


目前,长车开发CNS产品主要考虑的是三方面问题:其一,CNS药物需要穿透血脑屏障(BBB);其二,Nrf2通路可通过不同的小分子化合物来激活,但需选择成药性好、选择性高、活性强的Nrf2激活剂;其三,使用合适的动物模型。


基于对以上问题的考量,长车在选择和验证候选化合物时制定了相应的策略。


相较于大分子蛋白,小分子药物更易穿透血脑屏障。CNS药物研发的挑战之一是保证药物穿透血脑屏障进入大脑的量足够。文军博士表示,长车通过化合物分子结构的设计来实现这一目标。


目前,长车的候选化合物无需其他载体的递送,在动物实验中能够很好地穿越BBB,且药物在大脑中的浓度和血浆浓度的比值大于0.8


第二个方面是选择合适的Nrf2激活剂。Nrf2激活剂有不同的类型,比如多酚类和亲电化合物。多酚类化合物激活Nrf2信号通路的机制目前尚不清楚,但亲电化合物的激活机制已基本清楚。


在动物体内,正常情况下Nrf2蛋白在细胞质中与KEAP1蛋白结合在一起,即被KEAP1所束缚;当亲电的Nrf2激活剂进入细胞质后,KEAP1蛋白所含半胱氨酸的巯基(-SH)就与之结合,导致KEAP1蛋白的构象发生改变,从而释放出Nrf2蛋白;Nrf2进入细胞核后,与Maf蛋白形成异二聚体,然后与抗氧化基因启动子的抗氧化反应元件(ARE)结合,诱导一系列抗氧化酶的表达。


Tecfidera(富马酸二甲酯)即是一个亲电的Nrf2激活剂。近期上市的治疗牛皮癣的多酚类药物Tapinarof,也是一个Nrf2激活剂。其他类型的激活剂尚未有成为临床药物的例子。此外,Tecfidera(富马酸二甲酯)还克服了一般亲电Nrf2激活剂会出现的低选择性问题,在MS药物中具有相对较好的安全性。


文军博士告诉研发客,长车正是基于Tecfidera(富马酸二甲酯)和Tapinarof的分子结构来设计化合物,把二类不同结构的化合物巧妙地融合在一起。


“临床前一系列优异的实验数据,已超出了我们的预期,也证明了设计的精准性和可靠性,预计将在临床上有很高的成功率。”文军博士说。


三是关于动物模型。公司一般选择两个以弥补一个模型的不足。据介绍,长车生物希望攻克的第一个神经退行性疾病是帕金森综合症(PD)。目前已经完成了MPTP小鼠模型,6-OHDA大鼠模型实验也在进行中。


长车生物研发管线


目前,围绕Nrf2信号通路,长车生物已基本确定了候选化合物。初期的研发管线以CNS为主,适应症包括多发性硬化症、帕金森综合症、脑卒中、阿尔兹海默症。随着研发进展的加速,还会考虑把管线拓展到糖尿病、肾病和皮肤病等疾病领域。预计在2022年的下半年,会有2~3个药物候选物进入临床阶段


“黎明前的黑暗”


在全球范围内,神经退行性疾病的研究至今还没有取得令人瞩目的突破。文军博士也坦承,在国内开发CNS药物面临不小的挑战。


相较于西方发达国家,国内只有少数科学家、生物科技公司和制药公司致力于这一领域的研究,而风险投资更是对致力于这一领域研究的生物科技公司持犹豫和观望态度。


最后,文军博士表示:“公司之所以取名为长车生物,是因为我们知道想要在CNS领域有所突破,需拿出‘驾长车,踏破贺兰山缺‘的决心和毅力。我们看到了这一领域的巨大潜力,相信现在只是黎明前的黑暗而已。”


文章关键字:长车生物,中枢神经药物研发
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