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诺西那生钠的故事:反义终成正果 | 老梁说药
梁贵柏·3月以前
老梁说药

• 法国女科学家朱迪思·梅尔基及其研究团队发现了与SMA相关的基因:SMN 1和SMN 2,为SMA的治疗找到了新的切入点。

• 研究反义寡核苷酸药物的Ionis制药注意到冷泉港实验室的克雷纳团队在SMA领域里发表的一些早期研究结果,决定与之合作,把基础研究的成果转化为治疗SMA的药物。

• Ionis制药/冷泉港实验室项目团队的华益民博士,花了一年多时间成功培育出适合做药物筛选的小鼠模型。由此选出了反义寡核苷酸分子ASO-10-27作为候选药物。

• 因为数据优秀,FDA2016年提前批准了ASO-10-27上市,即诺西那生钠。


2001年,浙江省温州市文成县的包家迎来了一个可爱的女婴,包宗锋夫妇给他们的宝贝女儿起名“包珍妮”。小珍妮长到8~9个月大的时候,父母都注意到女儿的小手伸出来拿东西的时候总是会不住地颤抖,开始怀疑女儿在肢体控制方面的发育有点小问题。过了周岁,小珍妮的病情更加严重了,她站立不稳,根本无法走路。


于是,包宗锋夫妇带女儿去了医院。但诊断的结果却让他俩如雷轰顶:包珍妮患有脊髓性肌萎缩症(Spinal Muscular Atrophy,缩写“SMA”)。医生还无奈地告诉他们,SMA是一种罕见病,无药可治,大多数患儿的寿命不超过2岁,即使护理得当,最多活到4~5岁。


包宗锋夫妇以前没有听说过这种怪病,不愿相信这是真的。在随后的几年里,又带着女儿跑遍了上海、北京的大医院,但结果都是一样的。他们只能接受了这个令人心碎的事实,但是没有认命也没有放弃,而是更加精心地呵护着女儿越来越脆弱的生命。


两岁那年,小珍妮的肺部严重感染,进了重症监护室,随后下肢完全失去了运动能力。父母的陪伴下,珍妮坐在轮椅上完成了小学学业。2013年开始,坐轮椅也不行了,珍妮只能辍学躺在家里。2014年又一次肺炎让她丧失了基本的肺功能,开始依靠呼吸机维持生命。一个月后又能重新开口说话的珍妮告诉爸爸:


“我就是想活下去,就想看到新一天的太阳。”


运动神经元存活基因变异


就在珍妮姑娘被确诊SMA的同一年,在地球另一边的美国,一个出生比她早一年的小女孩艾莉亚·辛格(Arya Singh)也遭遇了同样的不幸,被确诊为SMA,渐渐失去了行动的能力。


有幸的是,艾莉亚的父母都是非常成功的投资银行家。为了寻找治疗SMA方法,帮助自己的女儿艾莉亚和其他所有 SMA 患者,夫妇俩在2003年捐出巨款,共同创建了 SMA 基金会。


今天,SMA 基金会是全球 SMA 研究的主要赞助者,迄今为止已经投入了大约 1.5 亿美元已用于基础、转化和临床研究,同时确保最新的研究成果可以以最低的成本和要求共享给每个研究SMA的科学家。SMA也终于从一个以前只有患儿的父母才知道的罕见病,进入了大众的视野。


SMA是一种遗传性的神经肌肉病,由于脊髓前角及延髓运动神经元变性,导致肌无力和肌萎缩。这是一种常染色体隐性遗传病,也就是说父母双方都必须携带致病基因,而且他们的子女只有在两条染色体都存在致病变异时才会发病。根据排列组合原理,他们的后代中有25%不携带SMA致病基因,有50%是SMA基因携带者,但自身不会发病,只有余下的25%才会发病。


SMA患儿


SMA在全球活产新生儿中的发病率是10万分之6,包括不同种族和性别,[1] 由此可推算出成年人中携带致病基因的比例不低于1/65。SMA被纳入中国《第一批罕见病目录》,据估计中国每年新发患者数大约为850,患者总人数在25000左右。


早在120多年前的1890 年代,一位名叫吉多·韦德尼格(Guido Werdnig)的奥地利科学家和约翰·霍夫曼(Johann Hoffman)的德国科学家就首先注意到有几例患病的婴儿在出生后的头几个月内出现了肌肉无力,他们还了解到这种情况似乎在家庭的其他成员中也出现过。


Guido Werdnig(左)和Johann Hoffman(右)


于是,科学家们对这种神秘而又可怕的疾病做了进一步的调查,病理解剖发现这些患病婴儿的运动神经细胞发生了退变,特别是在被称为前角(anterior horn)的脊髓部分,主要与骨骼肌群(sk......

文章关键字: 诺西那生钠

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梁贵柏博士从事新药研发工作二十余年,经历了许多次失败,也有享受到了成功的喜悦。梁博士是药物化学专家,在先导化合物的发现、设计、和优化,以及临床候选药物推荐等领域都做出过重要的贡献,先后发表过多篇学术论文与发明专利。梁博士长期致力于中美医药界的交流与合作,近年来开始以中文发表医药与健康方面的文章,并在2014年出版了《新药研发的故事》一书,为推动中国医药健康事业的发展作出贡献。

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