更多栏目
搜索
中国创新药公司需要药物警戒吗 | 左岸
施樱子·2018-10-07
左岸
作为法规监管对象的企业、行业,对药物警戒有怎样的认识以及解决方案?


 

8月31日推送的文章《中国药物警戒法规变革|左岸》,从法规的角度介绍了中国药物警戒工作的进展。作为法规监管对象的企业、行业,对药物警戒有怎样的认识以及解决方案?本文是对这一问题所进行的观察,同时感谢德泰迈公司董事长李浩博士为本文贡献素材。


撰文 | 施樱子

Shi.Yingzi@PharmaDJ.com

 

加入ICH以后,国内药品监管部门对药物警戒的要求越来越高,明年7月就要全面执行ICH E2系列,今年以来药监局也在不断出台与药物警戒相关的法规细则和实施指南。但不少公司对药物警戒的认识深度,还停留在药物不良反应监测。

 

谈到药物不良反应,典型案例是上世纪50~60年代出现的“反应停事件”,它给全球上万名孩子及其家庭带来了灾难性的影响,也让新药研发行业和监管部门开始重视药物不良反应。但药物警戒的概念出现的时间要晚很多,即在很长一段时间里,药物不良反应影响具有可控性这一点并没有被意识到。。

 

在“反应停”退市后不久,就有一名来自以色列的医生尝试用沙利度胺(“反应停”的药物有效成分)治疗麻风患者失眠,意外发现沙利度胺可以有效减少患者发热、盗汗,改善麻风结节性红斑患者的皮损。然而,当时社会是谈“反应停”色变,没有人敢轻易批准沙利度胺重新上市。

 

一直到1998年,距离“反应停事件”过去已经三十多年,曾经的伤口已经慢慢弥合,社会对沙利度胺的看法也逐渐恢复理性,FDA基于临床研究数据,再度批准沙利度胺上市用于治疗麻风结节性红斑的皮肤表现。此时,西方国家的药物警戒的概念发展得比较成熟,也开始理解药物不良反应是可以通过适当的监测和控制措施来降低其风险。

 

Celgene在递交沙利度胺上市申请的同时,也制订了一个控制处方、配药及药物使用的全面的计划——沙利度胺处方安全教育系统(System for Thalidomide Education and Prescribing Safety,S.T.E.P.S),确保孕妇不发生沙利度胺暴露。S.T.E.P.S中采用的方法后来也在其他具有潜在严重不良反应的药物中进行推广。

 

之后沙利度胺从恶魔又变成了一剂良药,2006年获批新适应症用于多发性骨髓瘤的治疗。沙利度胺的再上市,充分展现了药物警戒的作用。

 

新药开发守护者

 

回到国内,由于过往以生产仿制药为主,很多人将药物警戒与药物不良反应监测等同,认为药物警戒的目的就是发现药物不良反应,一旦出现问题,公司上下都会非常紧张,彻查原因,甚至对外封锁消息,药物不良反应成为一件见不得人的事情,这也导致公司的药物警戒部门经常不受管理层待见,认可他们对产品开发起不到正面作用。


对于仿制药公司而言,药物警戒的作用通常是产品质量的最后一道防线。但对于创新公司而言,药物警戒与新药开发相伴相随。李浩的职业经历使他意识到药物警戒在新药研发中的重要性,他希望未来能尽自己所能帮助国内创新药公司提高这方面的能力。

 

德泰迈医药科技有限公司创始人、董事长李浩博士长期从事药物警戒的研究,具有20多年药物安全警戒和风险评估管理经验,接触到了数不清的药物警戒案例。


李浩认为药物警戒的作用一方面是发现风险,而另一方面更重要的是控制风险和制定有效的风险管理措施,不因为风险错“杀”一个好药。

 

新药上市前的临床研究具有不确定性的风险——这是一个普遍的问题,通过为新药制定合理的风险控制计划的药物警戒手段,能帮助新药不断明确和降低使用风险,增加新产品尤其是高风险产品被监管部门认可的可能性。

 

最近的一个例子是CAR-T治疗的风险管理,这个药物在临床试验的早期出现了细胞因子风暴、急性过敏反应、脑水肿等各类严重不良反应,甚至导致多名受试者在治疗中死亡,临床研究也被FDA紧急叫停。

 

但诺华的Kymriah(tisagenlecleucel)最终仍然获得了FDA的上市批准,一方面是疗效明显,另一方面,临床研究中对严重不良反应的控制措施也起到了重要作用,包括输注IL-6R单抗药物阻断免疫系统的激活,用激素对抗神经毒性,事先排除中枢神经系统白血病患者,这些措施都被证明是行之有效的,CAR-T治疗导致患者死亡的情况在不断减少。回头看,如果没有这些风险控制措施,CAR-T的获批可能会遥遥无期。

 

制定合理的风险控制计划也被写入今年7月底公布的第50号文《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》。公告中一方面提到自受理之日起60日内,未收到药审中心否定或质疑意见的,申请人就可以按照提交的方案开展临床试验,同时也提出对于缺乏可靠风险控制措施、存在潜在临床风险而无法保障临床试验受试者安全的,药审中心可以暂停临床试验。

 

“这份文件的发布就是要求创新药公司在递交IND之前要制定清晰的风险控制计划,”李浩认为:“风险控制计划将是今后开展临床研究的前置条件,在Pre-IND的会议上也会是药监局和企业之间重点讨论的问题。”

 

其次,药物警戒还为新药风险提供了一把衡量的标尺。

 

药物警戒引入了疗效风险评估这一概念。药物可能引起的严重不良反应即使采取良好的控制措施,风险也很难降低为零,高风险的药物是不是就因此而无法获批?这个问题的答案不是简单的“是”或者“不是”,此时需要对风险和获益做一个评估。

 

前段时间诺华将产品线中的PI3K抑制剂buparlisib全球开发权利授权给国内公司阿诺医药,在国内引起不小争议。而关键的争议点正是:该产品在乳腺癌相关的临床研究中发现严重不良反应,这样的产品是否还有继续开发的价值。事实上,从乳腺癌这个适应症来看,因为已经有很多药物进入市场,而且在患者中取得了不错的治疗效果,所以这样的产品对于乳腺癌患者很可能是风险大于获益,但在头颈癌这个适应症上,FDA还授予了buparlisib优先审评资格,因为头颈癌目前已上市的药物治疗效果还不够理想,buparlisib能给头颈癌患者带来更大的生存获益。因此,药物警戒还将引导创新药物选择合适的开发方向。

 

新警戒手段

 

不过,药物警戒向来被认为是一项相当繁琐高端的工作。药物警戒的过程贯穿药品的整个生命周期,这也是药物警戒最困难的地方。药物警戒没有明确的观察终点,事先很难知道会出现哪些不良事件,出现的概率有多大,用药多长时间会出现,以及判断哪些事件是与药物相关。因此,目前最常用的方法仍然是收集个例报告,把获得的所有不良事件信息都收集起来,然后随访、跟踪、分析,评估每个事件与用药是否相关,再采取应对措施。

 

许多方法都可以提升对药物不良反应结局的可预测性。其中比较简单的方法是在临床研究开始之前,收集和在研产品相关的各种文献资料,预测未来产品可能出现的不良反应,定向跟踪。大数据挖掘也可以起到预警,甚至确认风险的可能性。

 

比如,PD-1的作用是阻止免疫逃逸,借此可以预测用药后机体可能会产生一些与免疫机制相关的不良反应。李浩介绍其具体做法是:“收集整理出一个可能的不良事件群,在之后的研究中不断观察最终事件的严重程度、预后以及停药后的变化等,再制定相应的应对策略。”这个做法的整体思路是从药物的作用机制入手。

 

还有一种更前沿的办法是从病人入手,寻找患者体内与药物不良反应相关的生物标记物,甚至对患者进行基因测序,提前预测不同基因亚型的患者可能出现不良反应的情况。

 

李浩举了自己服用降血脂药物的例子。他在尝试服用第一种降脂药时出现了肌蛋白溶解症,但改用另一种同类降脂药后这样的不良反应就消失了,这说明不同基因亚型的患者对药物不良反应的敏感性不同。这是人体对药物反应的个体差异。如果每种药物都只用于对不良反应能够耐受的病人,一些因为不良反应被淘汰的药物可能对于另外一些病人就是良药。

 

在斯坦福大学,目前建立了一个专门的网站,罗列出了4000多个与指导用药相关的Biomarker,病人可以自己接受基因测序,从而寻找最适合的药物,研究人员也可以在动物实验的时候就引入这些Biomarker,筛选出对治疗方案表现出安全有效的那部分病人。

 

公司应对策略

 

明年7月之前就将全面执行ICH E2系列,药监局也在策划起草与欧盟GVP类似的文件,未来时机成熟的时候就会颁布实施。“新颁布法规和指南的要求有些方面将会高于ICH。”李浩表示。

 

更高的药物警戒法规要求也与当下鼓励创新药研发的大背景相互适应,政策鼓励全球新药在中国境内开展临床研究,鼓励疗效显著的产品提前获批上市,但同时也要避免类似于沙利度胺的问题再现,有相应措施守住药物安全的底线。美国在1992年才颁布加速审批(Accelerated Approval)相关政策,允许一些临床急需又疗效显著的药品提前获批上市,但是这样的产品安全性和疗效数据都不完善,上市后的继续研究以及监测至关重要。国内的新药审评也处于同样的阶段,疗效显著的创新药可以提前有条件批准上市,加入ICH以后还可以接受来自境外的临床研究数据申请,但其中的风险需要药物警戒加以平衡。

 

但药物警戒工作对于创新公司来说最大的问题还是人手不足。按照传统的做法,药物警戒需要大量人力物力参与,专门收集信息一项工作就需要一大班人。李浩认为,生物技术公司的新药研发负责人在重视药物警戒问题的前提下,可以将具体事务的执行外包给供应商,但公司内部还是要建立一套药物安全管理体系,例如建立药物安全管理委员会,委员会成员由公司各个部门的研究人员共同组成,共同决策;公司还可以尝试在临床试验阶段引入生物标记物,更精准地寻找药物合适的治疗对象。

 

药物警戒,一方面是适应当下药监部门对于药物风险控制的要求,另一方面,说不准新药开发的灵感就来自那里,西地那非、来那度胺都是这样的例子,它们都是在解析不良反应的发生机理中找到了新适应症,也改造出了让患者获益的好药。


488
谁阅读了此文章?
回复评论0
登录后回复评论
施樱子 个人用户

喜欢关注行业动态的小记者一枚,从采访中收获人生感悟

联系方式

联系电话

电子邮箱

shi.yingzi@pharmadj.com

公司名称

研发客

公司网站

公司地址

进入主页
Copyright © 2016-2020 研发客.All Rights Reserved.
建议反馈: Support@PharmaDJ.com
备案/许可证编号: 沪ICP备17054709号
联系电话:021 - 88194359