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BTK抑制剂争抢CLL 领域 | 第一现场
程龙·2020-06-07
第一现场
新一代的BTK抑制剂有更好的特异性,较少发生脱靶而去抑制其他激酶。

·在国内,伊布替尼已于2018年进入国家医保目录,谈判后降价幅度超过65%,在国内市场销量激增。


·随着二代BTK抑制剂的优势不断地在临床中得以验证,BTK抑制剂在CLL这一适应症方面的竞争也日渐激烈。


·新一代的BTK抑制剂有更好的特异性,较少发生脱靶而去抑制其他激酶。

撰文 | 程龙


2020年4月, 《柳叶刀》杂志发布了BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)抑制剂acalabrutinib(Calquence)两项大型Ⅲ期临床研究——ELEVATE-TN和ASCEND的研究数据。


BTK是B细胞抗原受体(BCR)信号转导通路中的关键激酶,与多种B细胞肿瘤的生存和增殖密切相关,是目前血液肿瘤研究中的前沿靶点。第一代BTK抑制剂伊布替尼的问世使慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的治疗发生了革命性的变化。随后,相继涌现的第二代BTK抑制剂为CLL患者带来了更多的治愈机会。随着二代BTK抑制剂的优势不断地在临床中得以验证,BTK抑制剂在CLL这一适应症方面的竞争也日渐激烈。


目前,获批治疗CLL的BTK抑制剂有伊布替尼、acalabrutinib和泽布替尼,诺诚健华的奥布替尼有望在今年获批该适应症。


多项CLL适应症Ⅲ期研究


ELEVATE-TN研究是一项随机对照Ⅲ期研究,在既往未接受治疗(初治)CLL患者中开展,入组了535名患者。各组患者之间的基线特征相似,所有患者的中位年龄为70岁,84%的患者年龄在65岁以上。治疗指征参照iwCLL(国际慢性淋巴细胞白血病工作组)的标准,旨在评估acalabrutinib单药疗法(n=179)、acalabrutinib+奥滨尤妥单抗组合疗法(n=179)相对于苯丁酸氮芥+奥滨尤妥单抗联合疗法(n=177)的疗效和安全性。


中位随访28.3个月,结果显示acalabrutinib联合奥滨尤妥单抗组的中位PFS(未达到)显著高于奥滨尤妥单抗联合苯丁酸氮芥组(22.6个月)。相比于奥滨尤妥单抗联合苯丁酸氮芥,acalabrutinib联合奥滨尤妥单抗使死亡或进展的风险降低了90%(HR 0.10,p<0.0001)。acalabrutinib单药的中位PFS(未达到)也要显著高于奥滨尤妥单抗联合苯丁酸氮芥组(22.6个月,HR 0.20,p<0.0001)。acalabrutinib联合奥滨尤妥单抗相比acalabrutinib单药显著改善了初治CLL患者的PFS(HR 0.49)。acalabrutinib联合奥滨尤妥单抗组、acalabrutinib单药组和奥滨尤妥单抗联合苯丁酸氮芥治疗组的24个月的无进展生存率分别为93%、87%和47%。在各亚组中,acalabrutinib联合奥滨尤妥单抗或acalabrutinib单药相比奥滨尤妥单抗联合苯丁酸氮芥均有显著优势。在缓解率方面,acalabrutinib联合奥滨尤妥单抗的总体有效率为94%,显著高于奥滨尤妥单抗联合苯丁酸氮芥组的79%(p<0.0001)。acalabrutinib单药组的总体有效率为86%。


在该研究中,最常见的3级及以上不良反应为中性粒细胞减少。acalabrutinib联合奥滨尤妥单抗组、acalabrutinib单药组以及奥滨尤妥单抗联合苯丁酸氮芥组的3级及以上中性粒细胞减少发生率分别为30%、9%和41%,4~5级中性粒细胞减少的发生率分别为20%、6%和15%,3级及以上感染发生率分别为11%、9%和8%。研究证实acalabrutinib的安全性和耐受性与该药已确定的概况一致。


ASCEND研究对比了acalabrutinib单药与利妥昔单抗+艾德拉尼或苯达莫司汀(IdR/BR)的疗效。中位随访16.1个月时,结果显示acalabrutinib组与IdR/BR组相比未达到IRC评估的中位PFS(中位时间NR vs 16.5个月;HR 0.31, 95% CI 0.20-0.49, p<0.0001),acalabrutinib组较IdR/BR组PFS显著改善,同时疾病进展或死亡风险相对降低69%,该结果具统计学意义。在12个月时,acalabrutinib组的PFS率为88%,IdR/BR组则为68%。
ELEVATE TN研究为老年或体能欠佳的CLL患者的治疗提供了新证据。研究表明acalabrutinib联合或不联合奥滨尤妥单抗与奥滨尤妥单抗联合苯丁酸氮芥相比具有更好的疗效,并且不良反应可控。acalabrutinib联合或不联合奥滨尤妥单抗均显著提高了患者的PFS。此外,2项试验的亚组分析结果显示,在包括伴del(17p)的患者、IGHV非突变的患者以及伴有复杂核型的患者中,ELEVATE TN研究证实acalabrutinib方案均具有显著优势。ASCEND研究显示在按del(17p)、TP53突变和 Rai分期分类等亚组中,acalabrutinib可改善各亚组的PFS。


值得一提的是,ASCEND研究纳入了310名患者, ELEVATE-TN研究入组的535名患者来自18个国家的142个研究中心。


在初治CLL中,此前泽布替尼尚无大型的Ⅲ期随机对照研究结果公布。不过,目前泽布替尼已有一项随机、对照、开放标签的国际Ⅲ期临床研究(BGB-3111-305/ALPINE研究)正在进行中,纳入了约400例R/R CLL(复发性或难治性慢性淋巴细胞性白血病)以及SLL(小淋巴细胞淋巴瘤)患者。


和acalabrutinib的 ELEVATE TN(ACE-CL-007)一样,伊布替尼iLLUMINATE(PCYC-1130)也为Ⅲ期随机对照的临床研究,试验设计也相似:入组人群都为≥65岁或<65岁的初治患者,中位随访时间分别为31.3个月和28.3个月。相较对照组,两者均明显改善了PFS。acalabrutinib组将疾病进展风险最高降低了90%(HR 0.10,95%CI 0.06-0.17,P<0.0001),伊布替尼为77%(HR 0.23,95%CI 0.15-0.37,P<0.0001)。这种间接对比出来的优势最终能否得到进一步的确证,还要看正在进行的针对CLL患者的acalabrutinib和伊布替尼头对头Ⅲ期试验结果。


BTK抑制剂治疗CLL的优势


CLL的治疗进展大体分为以下三个阶段:


1960~1997年:细胞毒药物治疗阶段。主要包括:(1)烷化剂,如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、苯达莫司汀;(2)嘌呤类似物,如氟达拉滨。以细胞毒药物为基础的联合化疗方案如:CHOP(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松)/CVP(环磷酰胺+长春新碱+强的松),FC(氟达拉滨+环磷酰胺)方案。


1998~2014年:化疗和免疫治疗阶段。在传统化疗方案中加入以利妥昔单抗、奥滨尤妥单抗、奥法木单抗等单克隆抗体以及BTK抑制剂伊布替尼。


2015年至今:以BTK抑制剂、PI3K抑制剂+ CD20单抗、BCL-2抑制剂为主导疗法的靶向治疗阶段。


BTK抑制剂在CLL领域的应用历史并不久。伊布替尼、acalabrutinib和泽布替尼先后在2013年11月、2017年10月和2019年11月以复发性或难治性套细胞淋巴瘤(R/R MCL)作为第一个适应症上市。伊布替尼于2016年3月4日获FDA批准用于CLL患者的一线治疗。acalabrutinib于2019年11月,在美国、澳大利亚和加拿大同时获批用于R/R CLL或SLL成人患者治疗,一次性达成复发难治CLL和一线治疗CLL的双线批准。2020年6月3日,泽布替尼在中国正式获批上市,适应症为治疗R/R MCL患者和R/R CLL或SLL患者,成为国内首款上市的国产BTK抑制剂。


BTK抑制剂这样更为精准的靶向疗法,避免了传统化疗的毒性和强烈的副作用,临床上较部分肿瘤免疫疗法也展露更强的实力。在一项名为CLL3002的随机、开放性、多中心、Ⅲ期研究中,纳入160名复发/难治CLL/SLL亚洲患者,头对头比较伊布替尼和利妥昔单抗的疗效与安全性,结果显示伊布替尼较利妥昔单抗显著提高PFS (HR=0.180,p<0.0001)。伊布替尼总缓解率为53.8%,显著高于利妥昔单抗组(7.4%)。


BTK抑制剂自身也正在迭代中实现进化。以伊布替尼为例,它除了靶向BTK,还可以抑制EGFR、ITK、JAK3、HER2和TEC等其他重要信号通路的蛋白。它的多选择性一定程度上增加了副作用的风险,削弱了治疗效果。此外,在对伊布替尼存在耐药性的CLL病人的血液RNA分析发现BTK的突变体C481S,这样的突变可能导致耐药性的产生。针对第一代BTK抑制剂的“弱点”,新一代的BTK抑制剂有更好的特异性,较少发生脱靶而去抑制其他激酶。高特异性和不依赖C481为结合位点的特性一定程度上可解决药物毒性和耐药性的问题。


通过对比几个BTK抑制剂的其他参数,亦可加深对其进化的理解。伊布替尼、acalabrutinib和泽布替尼的半衰期分别为4-6h、1h和2-4h(acalabrutinib中间活性代谢产物ACP-5862的半衰期为3.5h)。口服剂量也存在差异,伊布替尼是560mg(MCL)/420mg(CLL)每日一次、acalabrutinib为100mg每日两次,泽布替尼是160mg每日两次或320mg每日一次。从三种BTK抑制剂FDA获批的说明书中的数据来看:≥3级临床关注的AE中,血液学毒性是三种BTK抑制剂共有的最常见的不良反应。新一代BTKi≥3级的房颤、房扑、高血压的发生率低于伊布替尼,在一些有心血管不良事件风险的患者中新一代BTK抑制剂也更具优势。


联合用药也是重要的探索方向。曾有研究评估利妥昔单抗和伊布替尼联合用药的疗效,结果显示联合方案未优于伊布替尼单独使用的获益。此前,尽管奥滨尤妥单抗与伊布替尼的联合用药已获得FDA的批准,iLLUMINATE研究也证实该联合方案具有很好的疗效,但其对照组为奥滨尤妥单抗联合苯丁酸氮芥,并不能证实优于BTK抑制剂单药治疗。而ELEVATE-TN研究结果的公布,为CLL的联合用药方案提供了新的证据,并进一步显示了第二代BTK抑制剂的潜力。


中国赛场


2019年,BTK抑制剂全球市场规模超过80亿美元。据弗若斯特沙利文预测,随着新产品和新适应症的陆续获批,BTK抑制剂在肿瘤领域的渗透率将进一步提升,到2030年全球销售额预计可达到235亿美元,中国市场规模预测将达到26亿美元。


目前,在CLL领域实现商业化的BTK抑制剂有伊布替尼和acalabrutinib,在过去的几年中伊布替尼占据了98%以上的市场份额。2017年至2019年,伊布替尼的全球销售额分别为44.46亿美元、62.05亿美元和80.85亿美元,上市以来一直保持每年30%以上的增速。相信随着适应症的不断扩大,年销售额有望超过百亿。强生/艾伯维未公布2019年伊布替尼在中国的全年销售数据,有机构根据伊布替尼在2019年Q1样本医院的销售额,预估其全年销售额已突破1亿元。acalabrutinib自2017年上市,全球销售额分别为0.3亿美元、0.62亿美元和1.64亿美元。随着acalabrutinib加入CLL这一血液肿瘤领域的重要赛场,未来同样可期。


2017年伊布替尼进入中国市场,随后伊布替尼作为一线疗法被写入《中国CLL/SLL的诊断与治疗指南》(2018版)。伊布替尼上市之前,国内CLL的主要治疗方案是化疗或联合利妥昔单抗治疗。


2019年12月,acalabrutinib刚获批治疗CLL后不久,即在中国递交了用于CLL的临床试验申请。另一项获得许可的临床申请是acalabrutinib与venetoclax联合用药(加或不加奥法木单抗)治疗未接受过治疗的CLL成人患者。2020年3月,诺诚健华的奥布替尼的第二个适应症(R/R MCL)的上市申请获CDE承办, R/R CLL/SLL的申请也在2019年11月完成递交。


在国内,伊布替尼已于2018年进入国家医保目录,谈判后降价幅度超过65%,在国内市场销量激增。在中国,acalabrutinib和奥布替尼均有望在不久的将来上市,届时BTK抑制剂市场的竞争将愈发激烈。其他产品如恒瑞医药的SHR1459、浙江导明的DTRMWXHS-12等BTK抑制剂正处于申报和临床试验的不同阶段,未来也将加入战局。



文章关键字:BTK抑制剂,慢性淋巴细胞性白血病(CLL)
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