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STING,肿瘤免疫疗法的下一个突破口? | 老梁说药
梁贵柏·4年以前
老梁说药

1.jpg新泽西海岸的灯塔


撰文|梁贵柏

 

2018年2月26日,美国化学会《化学与工程周刊》发表了题为“STING热潮席卷肿瘤免疫疗法世界”的专题新闻报道,详细介绍了这个叫“STING”的靶点,声称“每一家大药厂都在做这个项目”,而且“临床前项目转手的交易已经超过了20亿美元”。

 

百年轮回的癌症奇迹

 

一百多年前,纽约肿瘤医院(后来成为著名的纪念斯隆-凯特琳癌症中心)的医生威廉•库里(William B. Coley)发现了一例奇特的肿瘤病例,患者弗里德•斯坦体内的肿瘤在丹毒(即化脓性链球菌)感染高烧后消失了。于是,勇于创新的库里医生开始尝试着给他的癌症患者直接注射链球菌,开创了肿瘤免疫疗法的先河。

 

一百多年后,还是在纪念斯隆-凯特琳癌症中心,又出现了一例奇特的肿瘤病例。一位胰腺癌晚期的女性患者腹腔开始出现积水,在抽提积水时又发生了感染,情况不容乐观,医生停止了所有治疗,把她转到了临终关怀的护理所。几个月后,这位患者奇迹般地回到纪念斯隆-凯特琳癌症中心做检查:癌症消失了!

 

这一次,研究人员不再给患者直接注射病菌,而是把矛头指向了一个被称为“STING”的靶点。

 

 

三家合写的免疫回路

 

STING的全称是“Stimulator of interferon genes”,干扰素基因刺激蛋白,是固有免疫体系(innate immune system)的一部分。这个蛋白质一旦被激活,就会提升炎症蛋白干扰素和细胞因子的合成,从而加强适应性免疫体系(Adaptive Immune system)的响应,包括产生清除病原体的T细胞。

 

2008年迈阿密大学的巴博教授(Glen Barber)的研究团队首先发现了STING,他们观察到缺失STING的细胞很容易被病毒感染。他们根本就没有想到,十年之后,STING会成为肿瘤免疫疗法的最新突破口。

 

2011年,加州大学伯克利分校万斯教授(Russell Vance)的研究团队在《自然》杂志上发表文章,描述了一个细菌来源的小分子与STING受体的结合。这个小分子属于二环核苷酸,由两个DNA的结构单元(核苷酸)环化而形成,简称CDN(cyclic dinucleotide)。这个CDN与哺乳类动物的STING结合后会激活固有免疫体系。

 

对于任何一个受体,必定存在一个(或几个)天然的内源性激动剂(endogenous agonist)。STING受体的体内激动剂是什么呢?如果是CDN一类的小分子,这些小分子又是怎么来的?2013年,德州大学西南医学中心陈教授(Zhijian James Chen)的研究团队发现了核苷酸环化合成酶。它会先跟细菌或病毒的DNA结合,然后合成一个CDN分子,从而激活免疫反应。

 

一个全新的免疫识别和激活回路就这样在三个研究团队的努力下被揭示了出来。

 

 

临床失败的意外发现

 

但是,STING要成为肿瘤免疫治疗的靶点,需要进一步的验证,这个验证来自于哈佛医学院一个意外的发现。

 

在两项由诺华制药出资的三期临床研究中,一个被称为DMXAA的小分子都没有达到预期临床终点,遭遇了惨败。这个小分子在小鼠肿瘤模型上药效很好,但是作用机制并不清楚,被诺华放弃了。

 

当时在哈佛医学院读研究生的李女士(Lingyin Li,现任斯坦福大学生化教授)接到了这个项目,尽管她并不愿意研究一个已经在临床失败的分子,只是因为她的老板米奇森(Tim Mitchison)当时拿着诺华的研究经费,想搞清楚是怎么事。

 

在希奇森的坚持下,李女士开始了研究,很快就有了重要的发现。原来这个DMXAA是一个STING的激动剂,但是它只对小鼠的STING有作用,对人的STING没有作用,不能在人体内激活STING的免疫回路,而前面提到的CDN分子却是对小鼠和人体的STING都有作用的!

 

果然,加州一家叫做Aduro的小型生物技术公司把人工合成的新型CDN分子直接注射到肿瘤里,在小鼠肿瘤模型上观察到了固有免疫的活化和癌细胞的清除。

 

 

一哄而上的热门靶点

 

由于李教授意外发现,加上动物模型的验证,现在几乎每个大药厂都有STING项目了。

 

目前处于开发阶段的药物以诺华和默沙东两家的CDN分子为领先,都在临床1期,结果都将在年内公布。处于临床前和早期研发阶段的项目不下几十个,但其中大部分仍旧是CDN,一般不适用于口服和静脉给药,只能用于肿瘤内注射。

 

这样一来,制药界又很快转向了非CDN的第二代STING活化小分子,使它们成了新宠。如果CDN的临床结果好,我们有理由期待临床前STING非CDN的小分子交易市场将会十分活跃。

 

其实跟任何一个新型的药物靶点一样,围绕着STING免疫回路还有很多未知,尤其是未知的风险。哪一家会踩到“地雷”?哪一家能涉险过关?目前都无法预测,但是我们知道,有人先拔头筹的那一刻,病痛中的癌症患者将是最大的赢家!

 

 

2018年3月于上海

 

 

作者感谢资深制药人汪尔佳博士提供的线索和建议。



参考文献:Ryan Cross, “STING fever is sweeping through the cancer immunotherapy world” Chemical and Engineering News, 2018, 96, 24-28.

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汪晓燕 • 4年以前
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梁贵柏 个人用户

梁贵柏博士从事新药研发工作二十余年,经历了许多次失败,也有享受到了成功的喜悦。梁博士是药物化学专家,在先导化合物的发现、设计、和优化,以及临床候选药物推荐等领域都做出过重要的贡献,先后发表过多篇学术论文与发明专利。梁博士长期致力于中美医药界的交流与合作,近年来开始以中文发表医药与健康方面的文章,并在2014年出版了《新药研发的故事》一书,为推动中国医药健康事业的发展作出贡献。

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