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中国银屑病白介素元年背后:进化史与净化论 | 光影
程昊红·2020-12-17
光影
从靶向TNF-α的依那西普到靶向IL-17的产品,直接带动该领域治疗标准的提高。

已获批用于银屑病的生物制剂中,IL-17A抑制剂的疗效最为突出,尤其在PASI90/100指标上,表现出“净化”与长期稳定控制的潜力;

UNCOVER- J临床研究数据显示,使用依奇珠单抗治疗16周后,40%患者可以达到PASI100;

新进入中国市场的3个银屑病生物制剂面对的环境已有所不同,药监部门近年来一系列改革措施让创新产品拥有更好的时机。

撰文| 程昊红


2019年一年内,中国在银屑病治疗领域先后有司库奇尤单抗、乌司奴单抗和依奇珠单抗三个重磅生物制剂获批上市。这意味着,国际上银屑病治疗领域最具代表性的几大生物制剂已经齐齐在中国登场。


生物制剂的出现带来了银屑病治疗革命性的突破,从靶向TNF-α的依那西普到靶向IL-17的产品,直接带动该领域治疗标准的提高。随着不同靶点和机理的发现,银屑病生物制剂的发展俨然一部进化史,向更有效与更安全的目标迈进。在前沿产品纷纷涌入之后,梳理该领域的进化史,可能为中国该领域的市场格局变动寻求一丝借鉴。


从PASI75到PASI100


在生物制剂出现之前,银屑病的治疗主要分为局部用药和系统治疗。局部用药多是针对轻型银屑病的外用药或者光疗,系统用药则以免疫抑制剂甲氨蝶呤和环孢素为主。


彼时,在传统治疗方案下,患者面临反复发作、皮损不能完全清除等问题,尤其对于中重度银屑病患者,治疗的选择有限且并不能取得很好的疗效,而生物制剂恰好有效针对这一问题。


北京大学人民医院皮肤科主任张建中表示,在他求学时,银屑病还仅被视作皮肤病,后又被认为与血管生成有关,之后发现一些细胞因子对银屑病发生、加重,或者转归有非常大的影响,所以银屑病领域生物制剂的开发实际上是对于银屑病和免疫关系认识的深入。


最开始,进入银屑病治疗的是靶向T细胞的生物制剂alefacept和efalizumab,但这两个产品均是不太成功的尝试,相继在2009年和2011年退市。2004年,肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂依那西普获批用于银屑病治疗,随后两年,针对同一靶点的英夫利昔单抗和阿达木单抗也分别获批该适应症,TNF-α抑制剂成为首类被证明对银屑病治疗有效的生物制剂。随着研究深入,靶向不同白介素因子的产品也逐渐登上舞台。2009年,IL-12/23抑制剂乌司奴单抗上市;2015年、2016年,IL-17A抑制剂司库奇尤单抗、依奇珠单抗分别获批上市。


在北京大学人民医院皮肤科主任张建中看来,除了带来更多治疗选择、更好的安全性,生物制剂给银屑病治疗带来的最大突破是疗效的提高。


IL17A对银屑病斑块形成具有重要作用


过去近30年中,银屑病治疗以皮疹消退75%(PASI75,PASI指银屑病面积和严重性指数)作为业界公认的评估产品疗效的合适目标,此前首选系统治疗药物甲氨蝶呤与环孢素的PASI75响应率通常在35.5%~41%之间。而TNF-α、IL-12/23、IL-17A三类生物制剂,逐步提升这一疗效指标,完成了自身的迭代与进化。用药12周,TNF-α抑制剂的PASI75响应率大约接近50%,IL-12/23抑制剂在80%左右,IL-17A抑制剂接近90%。以最新获批的依奇珠单抗为例,根据临床试验UNCOVER-J数据显示,治疗16周后,40%的患者实现了PASI100,87%的患者实现了PASI90,97%的患者实现PASI75。


尤为值得注意的是,进化效应在PASI90/100的响应率上也有明显的表现。应用12周时,TNF-α抑制剂的PASI90与PASI100仅为20%左右及不到10%;IL-12/23抑制剂的PASI90与PASI100分别约为40%和15%;IL-17A抑制剂的PASI90与PASI100约为70%和35%以上,而应用16周IL-17A抑制剂后,PASI90可达85%以上,PASI100最高可达40%。


中南大学湘雅二医院皮肤科主任陆前进表示:“现在,业界已经不满足于PASI75,在临床研究与应用中开始追求PASI90甚至是PASI100这一更高的目标。这在原来的非生物制剂的时代是做不到的,可以说是生物制剂带来的革命性变化。”


PASI90/100甚至已经成为不少权威指南的推荐与追求目标。如2019年法国成人中重度银屑病系统治疗指南、AAD/NPF应用生物制剂治疗银屑病指南等即明确提出PASI90/100可以作为现行的治疗目标。


IL-17抑制剂与“净化”潜力


已获批用于银屑病的生物制剂中,IL-17A抑制剂的疗效最为突出,尤其在PASI90/100指标上,表现出“净化”与长期稳定控制的潜力,因此这类产品在研发阶段已经备受业界关注。


目前,共有3个IL-17抑制剂获批上市。诺华的司库奇尤单抗(全人源IgG1κ型单抗)是全球首个上市的IL-17A抑制剂,2015年1月正式在美国获批。礼来的依奇珠单抗(人源化IgG4单抗)2016年3月获FDA批准,第二个上市。第三款产品是2017年2月获批的brodalumab,最初由安进开发,阿斯利康获得研发权益后又将产品授权给Valeant公司。不过,brodalumab由于会导致患者自杀意念和行为的不良事件,遭遇FDA黑框警告,竞争力远不及前两者。


银屑病的发生和进展是一系列炎性细胞因子和多条信号通路共同作用的结果,包括IL-6、IL-17、IL-23、IL-27、TNF-α、INF-γ等,IL-17A是其中直接参与银屑病炎症产生及疾病进展的核心介导因子,这可能是IL-17A抑制剂相较其他生物制剂疗效更为突出的重要原因。


多个头对头的研究进一步证实了IL-17抑制剂相较其他生物制剂的优效性。


如FIXTURE研究明确司库奇尤单抗优效于依那西普。司库奇尤与乌司奴单抗比对的CLARITY研究显示,应用16周,PASI 75为91.7% 比79.8%,PASI90为76.6% 比54.2%,PASI100为45.3%比26.7%。诺华还启动了与杨森IL-23抑制剂guselkumab比对的ARROW研究,目前还未公布结果。(杨森2018年底公布guselkumab与司库奇尤单抗头对头研究结果 ,应用48周后,PASI90这个指标上,guselkumab以84.5%达打败了司库奇尤单抗的70%。)



依奇珠单抗在这方面的研究也非常多。未上市前,即开展了以依那西普为参照的UNCOVER临床研究,汇总3866名受试者的数据显示,应用12周时,依奇珠的疗效大大优于依那西普:PASI75 为89%比48%,PASI90为70%比22%,PASI100为38%比6%。礼来也开展了依奇珠单抗与乌司奴单抗头对头的IXORA-S研究,同样比较12周结果:PASI75为88%比69%,PASI90为73%比42%,PASI100为36%比15%。最近,礼来又公布了一项与guselkumab直接比对的Ⅲ期临床结果,以应用12周的PASI 100为主要临床终点,依奇珠单抗显示出优效性。



IL-17A抑制剂在PASI100完全净化方面的数据尤为亮眼,UNCOVER- J临床研究数据显示,使用依奇珠单抗治疗16周后,40%患者可以达到PASI100。可以说在推动银屑病治疗标准提升的过程中,IL-17A抑制剂发挥了中坚力量。


从目前披露的数据来看,在普遍击败其他靶点生物制剂基础上,司库奇尤单抗与依奇珠单抗二者表现出基本相当的疗效。而据了解,依奇珠单抗是人源化的IgG4单抗,拥有更强亲和力,亲和力可达司库奇尤单抗的近百倍。


另外,除了不断拓展适应症这一常规操作,对于司库奇尤单抗和依奇珠单抗而言,保持长期持续疗效也是产品未来发展的重要目标与竞争关键。司库奇尤单抗和依奇珠单抗都有这方面的研究。如司库奇尤2017年公布了关键Ⅲ期SCULPTURE的5年延伸研究,结果显示,治疗第5年,PASI75和PASI90分别达到89%和66%,维持第1年的治疗效果(89%和69%)。依奇珠单抗近日公布UNCOVER-3研究结果,在治疗第4年,PASI75和PASI90分别达到98%和88%,甚至67%患者达到PASI100,且4年间疗效保持稳定,该项研究仍在继续。


中国战局


在靶向白介素三巨头进入之前,中国银屑病领域占主导地位的生物制剂是TNF-α类。


英夫利昔单抗2007年进入中国,2013年获批用于银屑病治疗。阿达木单抗2010年在中国上市,2017年获批用于银屑病治疗。原研依那西普在中国迄今未获批银屑病适应症,但有相应的生物类似药如三生国健的益赛普等上市。


不过,由于生物制剂普遍定价较高,在中国的应用并未普及,银屑病领域这一表现更为明显。


陆前进主任表示,目前为止还没有中国银屑病生物制剂应用的准确数据,有一些统计显示不到2%,有的统计显示不到1%,总之比例非常低。相比之下,在欧美,特别是欧洲,生物制剂应用比例非常高,日本也可以达到10%左右。


张建中教授则认为重视度是导致银屑病生物制品应用更低的原因。几款靶向TNF-α生物制品其他的适应症,如肿瘤、类风湿关节炎、强制性脊柱炎、炎症性肠病等会威胁生命或让患者失去劳动力,因此比银屑病更受重视,导致银屑病领域应用生物制剂的比例远远低于风湿科。


《中国银屑病诊疗指南(2018简版)》显示,我国目前约有600万以上银屑病患者。而据平安证券2017年底研报数据,以市场占有率最高的药物为参考,我国银屑病单抗治疗市场有望达300亿元。在这一市场空间很可观的领域,3个白介素类产品短短半年内相继登场,不仅带来了更多选择、更前沿的疗法,显然也带来了全然不同的、激烈的竞争态势。


事实上,新进入中国市场的3个银屑病生物制剂面对的环境已有所不同,药监部门近年来一系列改革措施让创新产品拥有更好的时机。


尽管乌司奴单抗在国外上市时间更早,但进入中国市场的时间,三者其实站在同一起跑线上。乌司奴单抗2009年即启动在中国临床,却耗时差不多10年才最终上市。而司库奇尤单抗和依奇珠单抗均在2018年被NMPA纳入第一批境外已上市临床急需新药名单中,加上药监部门对于境外临床数据的认可与接受。借助这两项利好政策,依奇珠单抗从递交上市申请到获批仅用了6个月,司库奇尤单抗的快速获批也得益于此。


如前所述,相较乌司奴单抗和TNF-α单抗,依奇珠单抗和司库奇尤单抗有更突出的疗效。乌司奴单抗主打的特点和竞争点是其3个月注射一次,较为便捷。从而可能有更好的依从性。依奇珠单抗起效更快,用药一周后即有超过37%患者瘙痒症状改善,平均30%(自基线)的皮损改善,用药两周即有平均54%(自基线)的皮损改善,23%的患者可达PASI75,这样的起效速度可以帮助患者更快提高生活质量。从安全性角度分析,TNF-α单抗会抑制组织细胞对结核杆菌的吞噬,在结核发病率较高的中国应用进一步受限,白介素类产品则没有这方面的问题。阿达木单抗、英夫利昔单抗有众多适应症,银屑病并不是重心方向,且二者又面对众多生物类似药的追击。


由此看来,新一代的依奇珠单抗和司库奇尤单抗具备一定的竞争优势。以其全球的销售情况作为参考,依奇珠单抗2018年全球销售同比增长68%,而2019年上半年的全球销售额亦已超过6亿美元;司库奇尤单抗2016年销售额已突破10亿美元大关,2018年销售同比增长37%。二者的增长潜力可见一斑。


另据参与过依奇珠单抗临床研究的张建中教授(同时参与过司库奇尤单抗临床)与陆前进教授介绍,由于中国人体重较轻,单位体重内药物浓度更高等原因,在进行的临床中,IL-17A抑制剂在中国人身上体现出比欧美人种更好的治疗效率。这也成为其独特的优势。


当然,价格与能否进入医保依然是掣肘几个产品应用的重要因素。竞品的存在,可能会让跨国药企对价格因素考量更为谨慎。而尽快将银屑病生物制剂纳入医保范畴内,是专家的呼吁也是企业努力的方向。可以预见的是,多个产品同在市场中竞争,将带来更多治疗选择,最终获益的是患者。




文章关键字:银屑病,IL-17A抑制剂
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