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首个上市产品花落谁家 | 光影 · 进击的mRNA行业系列(下)
程昊红·2020-03-19
光影
根据企业的研发计划,未来两年内将看到更多、更重要的数据公布出来。

在“进击的mRNA行业”系列报道的上篇,我们了解到mRNA领域在潜力与挑战的两个面向,下篇我们将关注点转向该领域的主流公司——Moderna、CureVac和BioNTech,它们特别受到资本和跨国药企合作的青睐,在传染病疫苗的开发上获得比较多机构和政府部门资助。前不久,Moderna的mRNA疫苗宣布进入临床试验,它会成为 mRNA领域第一个上市的产品吗?

撰文 | 程昊红


一个领域的兴衰更迭,既是整体的流动,亦是其中每个组成单元的活动,是科研的突破、资本的支持,也是砥柱企业的发展轨迹。在mRNA药物开发领域中,最为活跃的生物技术公司即美国的Moderna、德国的CureVac和BioNTech,形成了三足鼎立的态势。


这“三巨头”早年较为低调却格外受到资本和跨国药企的青睐,其技术平台和产品线的进展,无一不影响mRNA行业的发展轨迹。其中可能诞生首个上市的mRNA药物,也可能成就下一个科技公司的传奇故事。


成为资本与合作的宠儿


mRNA领域发展历程中一个非常重要的爆点是Moderna的上市。


成立于2010年的Moderna在2018年12月,赴美国纳斯达克上市,最引人注目的是,其拟募资5亿美元,最终募资金额定格在6亿美元,估值75亿美元,创下了生物技术公司的IPO记录。此前,公司已从战略合作者和投资者手中筹集了超过26亿美元的资金。这一IPO纪录引发了业界对mRNA药物开发领域更上一层的关注。


事实上,mRNA领域的三巨头在吸引投资和IPO方面都有相当不错的表现。


Moderna上市一年后,2019年10月,BioNTech也登陆纳斯达克,一度拟募资8亿美元,目标显然在打破Moderna的记录,最后缩减规模完成1.5亿美元的IPO。2008年正式创立的BioNTech在2018年初始完成A轮2.7亿美元的融资,但很快在2019年7月又获得3.25亿美元B轮融资。而成立最早(2000年)、尚未上市的CureVac累计融资金额亦已超过3.82亿美元。


与跨国药企的合作也是三巨头重要的资金来源,同样是生物技术公司典型的发展策略。大量的合作代表领域受到一定程度关注,转而成为资本市场看中领域的一项积极的影响因素。而这类合作都有很高的金额、以长期合作为主、合作模式也较为多样,在产品开发之外,还有战略性的投资。


一些重要的合作基本都符合上述特点:2013年,Moderna与阿斯利康达成为期5年、价值2.4亿美元的合作,开发心血管、肾脏和特定肿瘤靶点产品,这是Moderna第一个重要合作,这让其后续几年内实现较为快速发展;2016年,二者又开启两个肿瘤免疫产品合作。


2015年,公司启动了与默沙东针对5种候选药物的合作,Moderna获得5000万前期付款和5000万投资;2016年,公司获得默沙东2亿美元预付款,合作开发个性化癌症疫苗;2018年5月,二者又扩大了合作,纳入针对KRAS靶点的癌症疫苗开发,还探索产品与PD-1单抗Keytruda联用的可能,Moderna再获1.25亿美元投资。与默沙东的多项合作价值总计4.25亿美元。



BioNTech在2015年与赛诺菲达成长期合作,共同开发5款mRNA肿瘤疫苗项目,合作金额总计3.6亿美元;2019年,二者延长合作,赛诺菲又投资BioNTech 8000万欧元(约合9150万美元)。2016年,BioNTech与基因泰克达成3.1亿美元合作,共同开发个性化癌症疫苗。2018年,与辉瑞达成总计4.25亿美元的合作,共同开发mRNA流感疫苗。



合作金额最高的,则属礼来与CureVac在2017年启动、针对5款癌症疫苗开发合作,该项合作总计近18亿美元,包括5000万美元预付款、4500万欧元股权投资以及高达17亿美元的里程碑付款。另外,CureVac还在2014年与BI合作开发癌症疫苗,合作总价值4.65亿欧元。



另外,因为涉及公共卫生和社会效应,三家公司在传染病疫苗的开发上获得比较多的机构和政府部门资助,如与流行病防范创新联盟(CEPI)、美国生物医学高级研究和开发局(BARDA)、比尔及梅琳达·盖茨基金会俱有合作项目,包括流感、寨卡、疟疾、艾滋病和结核等。


之所以三巨头特别受到资本和跨国药企合作的青睐,很大程度来自于业界意识到mRNA药物的潜力,自2013年后逐渐增多的合作,也认证了技术突破的节点,虽然当时三巨头均没有太多产品进度的报道,但抢占mRNA药物开发的赛道已经成为重要的布局方向。


递送技术与专利隐忧


对于生物技术公司而言,技术平台是非常重要的支撑。而在核酸类药物领域,递送则是共性的挑战,可以说,递送技术平台是mRNA领域的公司需建立起来的一道基本的门槛与保障。


三巨头均采用脂质纳米技术递送,这也是目前在核酸药物领域应用比较广泛的递送技术类型。


其中,BioNTech除了较为常见的脂质体纳米粒(LNP)技术,还开发了脂质体运载Lipoplex(LPX)技术。LPX技术最大的特点是将产品递送到树突细胞(DC),较好保护mRNA并激活免疫系统。目前,公司重要的肿瘤产品均利用LPX平台实现递送。


而Moderna与CureVac均是与Acuitas Therapeutics 合作,获得一项LNP技术的授权。但这却牵扯到专利的诸多纠纷。


Acuitas本身是2012年从Arbutus获得这项LNP技术授权,是否有资格向其他企业授权这项技术,一开始就充满了争议。


2016年,Arbutus意识到Acuitas向Moderna授权这项技术后,就计划与Acuitas终止此前的技术授权协议。在终止计划刚刚启动两个月后,Acuitas就起诉Arbutus。这场官司足足打了两年。2018年2月,两个公司终于达成了最终的和解:Acuitas没有进一步使用或再授权这项LNP技术的权利。


在Arbutus发布的和解声明中,包括了牵涉Moderna的部分。声明表示,Moderna的4款利用授权技术开发的病毒疫苗,保留了继续应用技术的权利,但Moderna不再有权利应用这项LNP技术开发其他产品。


故事到此还没结束。在和解达成之后,Moderna几乎立刻开始挑战Arbutus这项LNP技术专利的合法性。从2018年到2019年1月,Moderna一共递交了三项IPR挑战。其中一项专利挑战成功,一项部分无效。Arbutus也有所反击,对专利的判决进行了上诉。


递送技术的专利纠纷或多或少为Moderna的发展埋下了隐忧。而无论最终专利战产生怎样的结果,可以明确的是,依靠单一递送技术对于公司而言肯定行不通。这也是为什么,CureVac在2018年又与Arcturus合作,获得后者 LUNAR递送技术平台的授权。


首个上市产品猜想


上一篇mRNA文章介绍过,该领域的药物开发以疫苗为主要切入点。三巨头的产品线也主要由疫苗构成,但各有偏重和差异。


据官网信息,Moderna目前产品线上有24个在研的mRNA产品,其中,针对传染病的预防性疫苗9个、肿瘤疫苗2个、分泌系统及细胞表面疗法5个、瘤内注射产品3个、局部再生疗法1个、罕见病治疗产品4个。共有14个产品已进入临床阶段。


BioNTech共有18款在研mRNA产品,其中,肿瘤疫苗7个、瘤内注射产品1个、编码表达抗体产品2个、表达细胞因子产品2个、传染病预防疫苗4个、罕见病产品2个。7个项目进入临床。公司另外还有细胞疗法和抗体的产品布局。


CureVac产品线共有16款产品,其中,肿瘤疫苗8个、传染病预防性疫苗4个、罕见病治疗产品4个。3款产品进入临床。


从布局领域来看,Moderna比较着重传染病预防疫苗,进度也比较快,9个产品中已有6个进入临床;BioNTech与CureVac都更着重于肿瘤产品开发,这两家公司虽都有传染病疫苗和罕见病治疗药物,但这两个领域的进度相对较慢。从产品丰富度来看,Moderna和BioNTech产品布局较为多样,在疫苗之外还有一些表达抗体、细胞因子和瘤内注射的产品,尤其Moderna,构建起较为强势的mRNA产品线。


早期,三巨头都较少报道产品进度与适应症情况,Moderna在2017年才首次公布产品线,并公布了疫苗mRNA-1440首个概念验证(Poc)结果。不过,近几年三巨头产品开发明显加速,曝光率也渐涨。


目前,在肿瘤领域,进展最快的产品是Moderna的mRNA-4157和BioNTech的BNT-122。二者均是个性化肿瘤疫苗,都已进入临床Ⅱ期。


mRNA-4157是Moderna与默沙东合作的项目,该产品可编码20种新生抗原,应用于实体瘤的治疗。Clinicaltrials.gov网站上显示mRNA-4157正在开展两个临床研究,一个是单药以及与PD-1单抗Keytruda联合治疗实体瘤的Ⅰ期临床,一个是与Keytruda联合治疗黑色素瘤的Ⅱ期临床。目前,还没有临床数据报道出来。


BNT-122是BioNTech与基因泰克合作的产品。Clinicaltrials.gov网站上显示,BNT-122正在开展联合Keytruda治疗黑色素瘤的Ⅱ期临床,以及单药或者联合基因泰克PD-L1单抗Tecentriq治疗一系列实体瘤(NSCLC、膀胱癌、三阴乳腺癌、肾癌、头颈癌等)的Ⅰ期临床。BioNTech预计将在2020年第二季度公布BNT-122的Topline临床数据。


值得注意的是,2017年7月,BioNTech曾在《自然》杂志上公布了另一款个性化疫苗产品,同样利用iNEST平台的BNT-121积极的Ⅰ期临床结果:13名转移性黑色素瘤患者均产生免疫应答,9名患者PFS达41个月,复发率降低。另外,BioNTech有5款通用型肿瘤疫苗已推动到临床Ⅰ期。


CureVac的肿瘤产品进度也还可以,两款产品进入临床Ⅰ期,分别是瘤内注射的CV8102以及与BI合作的通用型肿瘤疫苗CV9102。CV8102针对的是头颈癌、皮肤癌和黑色素瘤等,在开展单药或与PD-1单抗联用治疗的临床研究。CV9102用于治疗NSCLC。


纵观mRNA肿瘤产品的研发,由于产品激活免疫的作用恰可与解除免疫抑制协力,显然,mRNA肿瘤产品与免疫检查点抑制剂的联用已经成为趋势和未来的一大方向。


在预防传染病疫苗方面,Moderna预防巨细胞病毒(CMV)感染的mRNA-1647进展最快,已经进入了临床Ⅱ期。其针对寨卡病毒(Zika)、呼吸道合胞病毒(RSV)、人类偏肺病毒/副流感病毒3型(hMPV/PIV3)、禽流感(H7N9)的几款疫苗亦均进入了临床Ⅰ期。


今年1月,Moderna公布了mRNA-1647的Ⅰ期临床结果:第三次(也是最后一次)应用疫苗后,在CMV血清反应阴性和CMV血清反应阳性的受试者中,中和抗体滴度都有持续增长;90µg和180 µg两个剂量上,阴性受试者中,中和抗体滴度超过基线10倍,阳性受试者中,超过基线20~40倍。之后,Moderna宣布提前完成Ⅱ期临床受试者入组,预计可在2020年第三季度公布产品Ⅱ期临床的结果。


CureVac一款狂犬病预防疫苗CV7202也进入了临床Ⅰ期。今年1月,CureVac公布了CV7202的Ⅰ期临床结果,在最低剂量(1 µg),即可诱发较强的获得性免疫反应,中和抗体滴度高于世卫组织WHO建议的阈值。


目前看来,这个领域公布的研究数据依然不多且较为早期,还很难判断这些产品未来的命运是快速上市还是夭折,但根据这些企业的研发计划,未来两年内将看到更多、更重要的数据公布出来,届时可能更容易判断哪个产品会最终拔得头筹。而首个产品的上市将带动mRNA领域进入新的发展阶段。



文章关键字:mRNA
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