更多栏目
搜索
临床阶段研发和管理是中国新药研发最大瓶颈 | 肿瘤前沿
张清·2018-05-06
肿瘤前沿
临床阶段的不可预测性最大。

撰文 | 张清  

alexqzh@gmail.com

翻译编辑 | 胡小洁

Hu.Xiaojie@PharmaDJ.com



在新药生命周期管理(life cycle management)的过程中,可以大致分为4个阶段:


1. 成药阶段(发现靶点target ID—筛选分子并确定分子hit ID—苗头分子确定lead ID—优化苗头分子lead op—非临床毒理/药代/药动实验—生产工艺)有科学属性+工业经验的要求,从机理机制到设计生产、确定剂型和剂量,是一个有据可依的过程,每一步都有较为明确的yes/no。

2. 临床前实验—新药申报审批

体内、体外试验相对成熟,模式生物不断优化,QC相对成熟。在中国更是已经涌现出了极好的工艺和效率,成本/质量可以说进入到了国际第一梯队。

3. 临床试验

耗时长、成本极高,失败率极高,风险极大。一直以来,都是研发最大的瓶颈。

4. 获批上市、销售以及安全性监督

依托仿制药的成熟渠道,加以革新,没有技术门槛,不确定因素低。

 

临床阶段的不可预测性最大。即便渡过了Ⅱ期的“死亡谷”并有良好结果的新药,在Ⅲ期折戟也不在少数。临床前研发的7年,加上临床Ⅰ/Ⅱ期的5年时间,到了Ⅲ期阶段,成功率仍然和掷色子相似——50%左右。2017年1月,FDA发表了一篇文章详细总结了22个临床试验,Ⅲ期的结果和Ⅱ期大相径庭。如有兴趣,可以翻来看看。发现失败的原因主要有:


1. Ⅲ期试验放大了入组人数、跟踪时间,可能会发现Ⅱ期看不到的总体效果

2. 科学机制(MOA)不一定能够和临床效果一致:例如,下调糖尿病特异的免疫功能并不能够减慢疾病进程(GAD疫苗),靶向肿瘤特异的抗原对肺癌并没有多少疗效(MAGE-A3疫苗),不由得让人生疑,Ⅱ期试验是否出了设计上的问题,无法预测有效性和安全性。

3. 生物标记物不准确,无法预测临床结果

这也验证了托尔斯泰的那句老话“幸福的家庭大抵都是相似的,而不幸的家庭确各有各的不幸”。

 

同时,FDA也在积极改革,例如真实世界研究(RWE)的尝试,有可能缩短研发时间、提高成功率。但未知的还太多,要观察什么指标,多频繁的监测,如果有不良反应如何控制局面,如何管理临床和真实世界的大数据等等。

 

回过头来看中国的新药研发,哪一个阶段是最大的瓶颈?不难发现,瓶颈在于临床阶段的研发和管理。为什么这样说呢?原因有以下4点:


1. 成功的经验难以复制,必须“本地化”并自主探索研究

2. 对医生(PI)的要求提升

3. 临床研究机构严重不足

4. 患者需要更多的教育和认知过渡

 

成功经验难以复制,必须“本地化”并自主探索研究


归根结底,看病救人是一个有鲜明地域特点的行当。这一点,想必有过多国行医经验的医生体会最深。我在读医学院的时候,最深的认识就是,医生是博物学家,在科学的理性基础上揉入很多感性的因素,往往需要更加理解当地的风土人情,习俗信仰,衣食住行,才能照顾好你的病人。这是一个“翻译”的过程:需要把艰涩难懂的科学,翻译为老百姓的大白话。也是一个“侦探”的过程,需要追踪蛛丝马迹的线索,来解释临床上出现的各种表征。我敬仰的一位消化科医生,还曾写过一本叫《临床的福尔摩斯》的书,生动阐述了其中精髓。

 

对PI的要求提升


所以传统经典的概念里,临床是一个后验事件,由结果推原因。我以为大多数医生,在行医五六年后,都会有些“直觉”,练就火眼金睛,看一眼就知道诊断。但如果要应对创新药的临床研发,“后验”可能就显得有些不够用。当下,对做研究的医生显然提出了更高的要求,要求对科学有深入、确凿的理解,才能理解某个新药的作用机制、所带来的潜在效果和副作用,这样才能胸有成竹,遇到突发反应、罕见症状时依然可以气定神闲,不慌不乱。

 

理想的PI有什么样的特征呢?参照一些成功公司的经验,CMO=Physician scientist (临床科学家)MD/PhD,既有临床经验,又在实验室养过细胞、跑过蛋白质电泳,最好参与或主导过一些多中心的试验,有过药物研发经验的就更加难能可贵。

 

临床研究机构严重不足、试验管理人稀缺


中国目前有2000家三级医院,但仅有600家左右的临床试验中心,真正有学术能力的中心可能仅有6家左右,极大的供不应求。一位前辈智慧地说,最好的创业想法非常简单,开一个临床试验中心,一定会门庭若市。如果解读PD/PK数据,设计样本量以及统计学效力、设计观察终点等,都需要有专职人才来管理。当然,这也是一个动态的过程,鉴于过程之复杂,不可能是一言堂,需要和申办方(公司)、监管机构不断沟通,修改,达到理论、伦理、实际操作三者和谐统一,才能有更大的信心,获得成功。

 

患者需要更多的教育和认知过渡


这一点相对被动。不涉及任何情怀或者个人价值观问题,而是应该由医疗机构、工业界一起,营造出一个合理规范、安全可靠的环境,才能赢得患者的信任,不把自己看成小白鼠,而是多了一个治病的手段,多了一层人生的价值和意义。

 

挑战和机遇并存,我们应继续坚持做的是:


· 尊重事实和数据:每一个决策都会被下一个里程碑放大。随着临床试验数量的涌现,可以预见到会有更多难以做出取舍的挑战,go/no-go应该基于多维度的讨论分析,从靶点、组织暴露度、PK/PD数据,临床前的毒性,每例的患者数据和随访结果等,综合全面的分析,在必要的时候果断停止试验。


· 监管提速提效:CDE的执行效力不断给行业惊喜。审评时限逼近美国,认可国外数据,严格要求按照试验计划执行,IND前的沟通会议高效,允许机构为备案制,鼓励社会力量参与,建立IND文档系统,对罕见病和重大未满足的需求予以快速通道审批等。功在当代、利在千秋!

 

引用HKEX总裁李小加先生的话,中国的生物技术/新药研发正处于天时地利人和的时刻。临床试验的下一个里程碑,让我们拭目以待。


2507
谁阅读了此文章?
回复评论0
登录后回复评论,不超过1024个字(当前剩余字数:1024)
张清 个人用户

肿瘤医生 在新加坡从过医 回国做医药投资

联系方式

联系电话

电子邮箱

alexqzh@gmail.com

公司名称

研发客

公司网站

公司地址

进入主页
Copyright © 2016-2020 研发客.All Rights Reserved.
建议反馈: Support@PharmaDJ.com
备案/许可证编号: 沪ICP备17054709号
联系电话:021 - 88194359