撰文 | 张清  

alexqzh@gmail.com

翻译编辑 | 胡小洁

Hu.Xiaojie@PharmaDJ.com

在新药生命周期管理（life cycle management）的过程中，可以大致分为4个阶段：

1. 成药阶段（发现靶点target ID—筛选分子并确定分子hit ID—苗头分子确定lead ID—优化苗头分子lead op—非临床毒理/药代/药动实验—生产工艺）有科学属性+工业经验的要求，从机理机制到设计生产、确定剂型和剂量，是一个有据可依的过程，每一步都有较为明确的yes/no。

2. 临床前实验—新药申报审批

体内、体外试验相对成熟，模式生物不断优化，QC相对成熟。在中国更是已经涌现出了极好的工艺和效率，成本/质量可以说进入到了国际第一梯队。

3. 临床试验

耗时长、成本极高，失败率极高，风险极大。一直以来，都是研发最大的瓶颈。

4. 获批上市、销售以及安全性监督

依托仿制药的成熟渠道，加以革新，没有技术门槛，不确定因素低。

临床阶段的不可预测性最大。即便渡过了Ⅱ期的“死亡谷”并有良好结果的新药，在Ⅲ期折戟也不在少数。临床前研发的7年，加上临床Ⅰ/Ⅱ期的5年时间，到了Ⅲ期阶段，成功率仍然和掷色子相似——50%左右。2017年1月，FDA发表了一篇文章详细总结了22个临床试验，Ⅲ期的结果和Ⅱ期大相径庭。如有兴趣，可以翻来看看。发现失败的原因主要有：

1. Ⅲ期试验放大了入组人数、跟踪时间，可能会发现Ⅱ期看不到的总体效果

2. 科学机制（MOA）不一定能够和临床效果一致：例如，下调糖尿病特异的免疫功能并不能够减慢疾病进程（GAD疫苗），靶向肿瘤特异的抗原对肺癌并没有多少疗效（MAGE-A3疫苗），不由得让人生疑，Ⅱ期试验是否出了设计上的问题，无法预测有效性和安全性。

3. 生物标记物不准确，无法预测临床结果

这也验证了托尔斯泰的那句老话“幸福的家庭大抵都是相似的，而不幸的家庭确各有各的不幸”。

同时，FDA也在积极改革，例如真实世界研究（RWE）的尝试，有可能缩短研发时间、提高成功率。但未知的还太多，要观察什么指标，多频繁的监测，如果有不良反应如何控制局面，如何管理临床和真实世界的大数据等等。

回过头来看中国的新药研发，哪一个阶段是最大的瓶颈？不难发现，瓶颈在于临床阶段的研发和管理。为什么这样说呢？原因有以下4点：

1. 成功的经验难以复制，必须“本地化”并自主探索研究

2. 对医生（PI）的要求提升

3. 临床研究机构严重不足

4. 患者需要更多的教育和认知过渡

成功经验难以复制，必须“本地化”并自主探索研究

归根结底，看病救人是一个有鲜明地域特点的行当。这一点，想必有过多国行医经验的医生体会最深。我在读医学院的时候，最深的认识就是，医生是博物学家，在科学的理性基础上揉入很多感性的因素，往往需要更加理解当地的风土人情，习俗信仰，衣食住行，才能照顾好你的病人。这是一个“翻译”的过程：需要把艰涩难懂的科学，翻译为老百姓的大白话。也是一个“侦探”的过程，需要追踪蛛丝马迹的线索，来解释临床上出现的各种表征。我敬仰的一位消化科医生，还曾写过一本叫《临床的福尔摩斯》的书，生动阐述了其中精髓。

对PI的要求提升

所以传统经典的概念里，临床是一个后验事件，由结果推原因。我以为大多数医生，在行医五六年后，都会有些“直觉”，练就火眼金睛，看一眼就知道诊断。但如果要应对创新药的临床研发，“后验”可能就显得有些不够用。当下，对做研究的医生显然提出了更高的要求，要求对科学有深入、确凿的理解，才能理解某个新药的作用机制、所带来的潜在效果和副作用，这样才能胸有成竹，遇到突发反应、罕见症状时依然可以气定神闲，不慌不乱。

理想的PI有什么样的特征呢？参照一些成功公司的经验，CMO=Physician scientist （临床科学家）MD/PhD，既有临床经验，又在实验室养过细胞、跑过蛋白质电泳，最好参与或主导过一些多中心的试验，有过药物研发经验的就更加难能可贵。

临床研究机构严重不足、试验管理人稀缺

中国目前有2000家三级医院，但仅有600家左右的临床试验中心，真正有学术能力的中心可能仅有6家左右，极大的供不应求。一位前辈智慧地说，最好的创业想法非常简单，开一个临床试验中心，一定会门庭若市。如果解读PD/PK数据，设计样本量以及统计学效力、设计观察终点等，都需要有专职人才来管理。当然，这也是一个动态的过程，鉴于过程之复杂，不可能是一言堂，需要和申办方（公司）、监管机构不断沟通，修改，达到理论、伦理、实际操作三者和谐统一，才能有更大的信心，获得成功。

患者需要更多的教育和认知过渡

这一点相对被动。不涉及任何情怀或者个人价值观问题，而是应该由医疗机构、工业界一起，营造出一个合理规范、安全可靠的环境，才能赢得患者的信任，不把自己看成小白鼠，而是多了一个治病的手段，多了一层人生的价值和意义。

挑战和机遇并存，我们应继续坚持做的是：

· 尊重事实和数据：每一个决策都会被下一个里程碑放大。随着临床试验数量的涌现，可以预见到会有更多难以做出取舍的挑战，go/no-go应该基于多维度的讨论分析，从靶点、组织暴露度、PK/PD数据，临床前的毒性，每例的患者数据和随访结果等，综合全面的分析，在必要的时候果断停止试验。

· 监管提速提效：CDE的执行效力不断给行业惊喜。审评时限逼近美国，认可国外数据，严格要求按照试验计划执行，IND前的沟通会议高效，允许机构为备案制，鼓励社会力量参与，建立IND文档系统，对罕见病和重大未满足的需求予以快速通道审批等。功在当代、利在千秋！

引用HKEX总裁李小加先生的话，中国的生物技术/新药研发正处于天时地利人和的时刻。临床试验的下一个里程碑，让我们拭目以待。