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2020肿瘤免疫治疗会议:疗法更多探索,药物研发更多期待|第一现场
研发客·2020-10-27
第一现场
分享肿瘤免疫治疗领域的实践经验,探讨新型免疫疗法及临床开发的独特性及中外监管者对肿瘤免疫治疗的考量。


特约撰稿 | 王一树

10月16~17日,中国食品药品国际交流中心(CCFDIE)、国家药监局药品审评中心(CDE)、美国华裔血液及肿瘤专家学会(CAHON)、北京经济技术开发区管理委员会和清华大学医学院在北京联合举办了第六届“2020中国肿瘤免疫治疗会议”。


本次大会邀请了全球学术界专家、中外监管人员、生物制药界专家介绍基础肿瘤免疫、免疫耐药及联合疗法、肿瘤免疫新型疗法、细胞疗法临床治疗等前沿技术的最新进展,分享肿瘤免疫治疗领域的实践经验,探讨新型免疫疗法及临床开发的独特性及中外监管者对肿瘤免疫治疗的考量。


主题演讲:肿瘤免疫新视角


大会主题演讲为“肿瘤免疫新视角”,由Kira制药创始人宋文儒博士,美国FDA肿瘤卓越中心(OCE)细胞和基因疗法部副主任、FDA生物制品评价和研究中心(CBER)肿瘤部负责人刘克博士,药审中心生物制品临床部部长高晨燕女士、约翰·霍普金斯大学郑磊博士共同主持。



药审中心生物制品临床部部长高晨燕女士


美国国立卫生研究院外科主任 Steve Rosenberg博士首先介绍了癌症细胞转移免疫疗法。Rosenberg博士成功开发出针对晚期肿瘤患者的首个有效免疫疗法。他对IL-2的基础和临床研究使该免疫疗法获得了美国FDA批准用于治疗转移型黑色素瘤和肾癌患者。其中很多人在治疗后超过25年仍无病生存。近期,Rosenberg博士通过针对患者肿瘤中存在的独特突变,建立了将免疫疗法应用于各种常见实体瘤患者的新途径。


Rosenberg博士的报告针对此癌症细胞转移免疫疗法,其目的在于基于具有抗癌活性的免疫细胞过继转移,开发出针对转移性肿瘤患者的有效免疫疗法。肿瘤细胞转移疗法包括如下优势:提供高选择性细胞对肿瘤抗原的亲和力,对细胞进行体外激活以显示抗肿瘤效应功能,鉴别出体内肿瘤消退所需的对应细胞亚群和效应器的潜力,在细胞转移之前操控宿主为转移提供改变的环境。


最后,Rosenberg博士总结道,细胞转移治疗可介导转移性难治性患者的持久性消退,在上皮性细胞癌患者的TIL和PBL中发现识别新抗原的独特的T细胞突变,识别和定位每种癌症特有的突变或共同突变(如KRAS或p52)有可能将细胞治疗扩展到常见上皮细胞癌患者。


美国联合技术公司癌症研究教授、耶鲁大学医学院免疫学教授、耶鲁大学癌症中心癌症免疫薛研究项目联合主任陈列平博士作为免疫治疗研发的大拿,给大家分享了肿瘤免疫正常化治疗的讲题。陈教授认为,肿瘤免疫治疗的两个方法包括免疫增强和免疫正常化。免疫增强(enhancement)被广泛应用,其假说在于患者无法生产出足够的固有免疫,进行系统性增加超常化免疫反应;免疫正常化(normalization),其假说在于修复患者肿瘤微环境受损后导致的免疫缺陷。


被FDA获批的肿瘤免疫疗法,免疫增强的包括在黑色素瘤、肾癌和淋巴瘤的Type I IFN, 在黑色素瘤和肾癌的IL-2, 在黑色素瘤的Anti–CTLA4, 在前列腺癌的Sipuleucel-T疫苗和治疗B细胞淋巴瘤的CAR-T;免疫正常化的药物有抗PD-1/PDL1在大于15种实体瘤中获美国FDA批准。


总体说来免疫增强的靶点受限,可增强免疫原性,但可能导致较严重的毒性;而免疫正常化则将肿瘤免疫性恢复到一个可控水平,主要针对免疫微环境,毒性更低,很多靶点有待开发。


最后,陈列平博士特别介绍了Siglec-15抗体,在NSCLC已经开展了first in class的研究(NC318,NCT03665285),这是一个I/II期临床研究,肿瘤负荷和基线相比有变化,阳性率达30.8%。Siglec-15体外抑制T细胞活化,Siglec-15蛋白抑制MC38肿瘤生长。毒性可控。


FDA生物制品评价和研究中心(CBER)肿瘤部负责人刘克博士就“再生医学的最新疗法”发表演说。首先,他介绍了再生医学(RMT)的概念、原理等基本问题,并引出再生医学高级疗法(RMAT)的概念和详细解释。2019年,FDA公布了包括基因疗法,细胞疗法,基于组织的疗法,结合性疗法的指南,旨在引导更为完善的肿瘤治疗研究。


刘克博士分享了IPSC和细胞治疗肿瘤作为RMAT的例子,并对其进行说明。刘博士总结道,RMAT是FDA加速开发和批准创新产品的项目之一,它具有获得加速审批的优势,包括可以酌情根据从不是很多的临床试验机构获得的数据作为加速批准依据。加速批准后,可以用只使用于RMAT产品的一些措施来进一步评定和确认RMAT的临床效益。最后,他鼓励与FDA频繁的互动交流的行为,期望更多的交流能够迸发出更多火花。


专题一:肿瘤免疫疗法的生物标志物


该环节由来自犹他州大学的胡斯文博士,约翰·霍普金斯大学的郑雷博士和高晨燕女士共同主持。


首先来自约翰·霍普金斯医学院皮肤病理科主任Janis Taube博士对于PD-L1和对免疫检查点抑制剂的应答进行了全面讲解。现在被FDA批准了诸多的PD-1/PD-L1抑制剂,应用于“恶黑”及其他诸多瘤种。PD-L1的检测在很多瘤种都在进行,PD-L1阳性患者更能得到缓解,数以万计不同瘤种(LC MEL HN RCC)的患者得到了治疗,30%的患者得到缓解,PD-L1阳性患者有50%得到缓解,PD-L1阴性患者有15%缓解。


“考虑PD-L1表达的意义是什么?它可以和活化、调节细胞因子分泌和相关免疫和肿瘤细胞的关联。”Janis Yaube博士说,她的团队研究发现,PD-1和PD-L1的表达对肿瘤环节的影响不仅可以检测阳性阴性,还可以进行评分,例如0-5分。分值越高,PFS和OS均有提高。不仅看表达情况,还要看PD-L1细胞密度和对预后的影响。甚至在一项黑色素瘤研究中,观察到PD-1 PD-L1抑制剂互动的评分和对预后的影响。另一方面,可以评估不同模式对免疫治疗缓解的影响,比如IHC、FISH、基因表达GEP和TMB等,荟萃分析看看是否有更好的生物标志物。


理解PD-L1阳性和阴性的表达适应性和固有机制有助于理解生物标志物的有效性,免疫微环境也显示出可以提高诊断对治疗相应的精确度。尽管mIF/IHC的突变负荷尚未进行测试,但PD-L1表达和突变负荷的表达显示出生物标志物的益处。未来还需要开展更多基因组、肿瘤标签和蛋白表达的整合与优化研究。


约翰·霍普金斯大学医学院悉尼金梅尔癌症中心肿瘤学副教授 Valsamo Anagnostou博士介绍了基因组与免疫疗法目前的存在挑战和未满足的需求。在肿瘤免疫治疗如果使用生物标志物来鉴定相应患者,TMB不是一个完美的标志物,新型基因类型表达对肿瘤免疫治疗相应(例如KRAS突变和STK11突变Vs STK11突变Vs KEAP1突变),对基因特征联合开发整合模型以预测ICB疗效的未被满足需求,整合基因组学、转录组学和免疫细胞在肿瘤细胞和免疫细胞间相互影响进行整合动态分析以更精准预测治疗相应。


组织TMB的检测存在复杂性,例如对组织纯度的要求,组织异质性均会影响检测结果。TMB的表达对预测预后,HLA class I基因多样性和肿瘤免疫相应的关联 HLA class II多样性和治疗具有相应的关联,基因特征表达与NSCLC治疗的ICB相应,多模型基因分析预测临床疗效。T细胞动态表达(ICB后肿瘤进展),不同B细胞和临床反应的关联。免疫治疗中的肿瘤演化,ctDNA在免疫治疗中的动态变化,异质性ctDNA动态变化。


多模型分析针对精准免疫治疗是未来的方向包括基因组分析,例如ctDNA、WES和TCRseq,表达分析;肿瘤及免疫细胞演变;动态危险因子监测;及在IO研究终对分子相应的影响。


关于转移型三阴乳腺癌的生物标志物以及临床前研究和免疫疗法的发展, Providence癌症研究中心Earle A Chiles研究所分子和肿瘤免疫学实验室主任和癌症研究首席科学家Bernard Fox博士,对于免疫评分、多平台免疫组化、seromics等检测生物标志物及对新型免疫治疗药物的研发探索等方向进行了阐述。


斯坦福大学Garry Nolan博士从基础而前沿的的研究进行了肿瘤微环境的时空分析,并对未来的方向做以探索。会上Nolan博士分享了通过CyTOF质谱流式细胞计数及“多路复用离子束”(MIBI)成像技术进行单细胞分析,该研究方法为在细胞上标记不同的抗体,使用先进的离子束源来确定蛋白在细胞水平上的信息。会上特别指出,用该方法,目前有60~120个已经标记的组织化学可用原子尺度标准成像,从而探索标志物和预后的关联,及分析常见的和独特的组织结构,并联合RNAseq进行未来机制探索。此外,Nolan博士还和大家分析了通过单细胞分析技术在SARA-CoV-2与ACE2分析中的成像与结果应用。 


专题二:肿瘤免疫治疗


在这个环节中,来自国内三位知名教授从不同角度系统分享了新进展。清华大学医学院基础医学系系主任林欣教授分享了肿瘤免疫研究进展。他着重介绍了TCR-STAR 新型结构,在resting的适合不有活性且容易做成双靶,组织肿瘤逃逸。目前有很多相关在研研究模拟环境,前期已有十几例患者来看显示CR,之后要继续观察,且副作用较小。合成T细胞抗原受体(STAR-T)细胞具有抗原特异性和TCR信号传导能力,可启动T细胞诱导基因表达与CAR-T细胞以外的TCR-T细胞高度相似。STAR展示出比CAR更快更强的通路能力,且STAR-T比CAR-T细胞对靶细胞表现出了更高的敏感性。STAR-T细胞作为28zCAR-T细胞介导等效的细胞毒性,而作为BBzCAR-T细胞可保持持久性,并且已在首次人体临床试验证明了该方法的安全性和有效性。


北京肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长、消化肿瘤内科主任沈琳教授是我国知名的胃癌专家,她给与会者带来了胃癌免疫治疗进展。胃癌是中国乃至亚洲人群高发肿瘤,且既往很多研究失败,既往药物研究较少,开展较为落后,但近年来的研究有很大提升。


胃癌药物治疗目前国内仅有一线HER2靶点,在国外有VEGFR研究及三线的免疫治疗研究。有明确靶点的仅有HER2。免疫治疗在MSI,MMR也在探索。目前胃癌研究从末线到前线再到早期不断探索。沈琳教授对于CheckMate-649研究,ATTRACTION-4及CheckMate-062研究都进行了深入解读,并提出了几点非常值得考量的问题:研究终点目标太多,东西方差异太大,很难获得阳性结果。“是pembrolizuma还是nivolumab?应该如何人群选择?是单药还是维持联合的化疗药物?地域上有何差异?“沈琳教授说,可喜的是,我们看到了PFS的延长和OS在全人群的延长,奠定了可继续探索的可能性。


她认为,胃癌免疫治疗的临床问题,精准是目标,从研究设计到标志物的选择再到联合治疗的策略都需要了解和探索。而精准免疫需要精准定位获益人群,MSI肿瘤中的蛋白质不稳定,为潜在的治疗靶点包括EBV相关胃癌的探索提供了方向。“TMB需要更多证据,还有肠道菌群可能对免疫治疗疗效有影响,和抗HER2的靶向药物联合探索,包括其他抗HER2新药研发如RC48,DS8201等,表观遗传学研究从基础到临床,不同T分期TIL表型都是新趋势。“沈教授说,胃癌免疫环境极为复杂,需要更多探索以对新药研发产生积极影响,运用包括人工智能、液体活检、多学科探讨合作和其他标志物的探索。“总而言之,转化研究驱动下的精准治疗,大家的合作是胃癌未来的研发方向。“沈琳说。


首都医科大学附属北京世纪坛医院院长助理任军教授分享了科学评估自体T细胞免疫治疗在临床肿瘤治疗中的价值 。任军教授说,联合免疫治疗改善免疫状态,从冷肿瘤到热肿瘤的研究发展也逐渐变得热门。自体细胞免疫治疗转化研究和临床实践也是经历了漫长的过程。自1998年开始,至今不断进行探索,取得了一定成绩。目前对乳腺癌、肺癌到胰腺癌、结直肠癌等诸多瘤种的探索均有了一定获益。


“其中使用三联法(细胞免疫治疗+化疗+无创热疗)治疗难治性实体肿瘤,可看到热疗联合细胞免疫治疗的反应率获益,可能和免疫抗原释放有关。此外,在免疫学生物指标检测方面也做了很多探索,例如细胞因子、TCR免疫组库和T/B淋巴亚群等。目前,细胞免疫在治疗临床实践过程中有诸多应用与研究,我们期待更多收获。”任军说。


专题三:生物制药界的视角


这一专题由来自诺华的袁瑞荣博士和百济神州肿瘤免疫学首席医学官贲勇医学博士共同主持。


各公司代表分享了他们在免疫肿瘤研发的策略及管线,包括基因泰克全球药物研发部副总裁的David Raben,安斯泰来的Peter Sandor,百时美施贵宝的Abderrahim Oukessou,天境生物董事长和CEO、神经免疫学博士臧敬五博士,嘉和生物首席医学官李彤博士,信达生物副总裁免疫学博士徐伟,百济神州的高级副总裁汪来博士,康方生物董事长、总裁兼首席执行官夏瑜博士和上海博康首席科学官孟海津博士以及君实生物首席运营官冯辉。各大药厂丰富管线的显示出肿瘤药物研发蓬勃,和令人期待的未来。


专题四:免疫联合治疗


本专题由来自哈佛大学的潘崇贤博士和加州大学戴维斯分校的李天虹博士共同主持。


首先由强生生物制药的Charles Drake博士进行了分享。Charles Drake博士主要研究并利用免疫系统治疗晚期癌症,他能迅速将实验室的研究成果应用于创新性临床试验(包括抗肿瘤疫苗试验),也因此得名,最近他刚刚加入强生公司。他给大家分享了克服免疫检查点抑制剂的耐药性联合策略。Charles Drake博士从肾癌免疫微环境的抑制性细胞说起,着重讲了IL-8、IL-1b、 CXCR2/CXCR1在微环境包括小鼠模型的研究,PMN-MNSC肿瘤侵润以及及对M2 TAM(CD163+)的影响。最后Charles Drake博士给大家分享了MAGIC-8研究,旨在更大化了解Anti-IL-8在前列腺癌患者的临床安全性,同时观察相关疗效和生物标志物,研究进行中,也期待其在人体的研究结果。


美国国立卫生研究院(NIH)的James Gully博士,带来了近期的热点药物分享历程,Bintrafusp alfa,即一种针对PD-L1和TGF-beta的双功能融合蛋白,目前已完成了从实验室研究到首次人体临床试验,再到临床试验的过程。TGF-bata是免疫治疗中PD-1/PD-L1以外非常重要的通路,也是进入临床的热点,在近期国际学术大会上已经进行了阳性结果的发表。该通路和免疫反应抑制、血管生成、免疫微环境及肿瘤纤维化与药物获取受损有关。


James Gully博士报告说,在临床前研究EMT6及MC38小鼠模型显示出了良好的抗肿瘤活性,可提高抗肿瘤响应,可能与提高CD8+ T和NK细胞活性有关,并在临床前裸鼠研究显示出减少纤维化的作用。联合放射治疗也显示出抗肿瘤活性的加强,减少EMT,VEGF和放疗诱导纤维化基因标签。抑制TGF-b和PD-1联合肿瘤疫苗亦显示出了协同抗肿瘤活性。   


从肺癌开始,科学家们也开启了包括肝癌在内的临床早期探索。从I期计量爬坡直至进入III研究,入组PD-L1高表达IV期肺癌患者入组,对照pembro单抗,观察包括PFS、OS等在内的疗效及安全性终点,并将进行II期研究,观察不可切除III期肺癌患者对照安慰剂,观察包括包括PFS、OS等在内的疗效及安全性终点。


此外,在美国,有诸多HPV相关的肿瘤类型,包括宫颈癌、直肠癌、头颈部肿瘤中,有59名患者参与临床研究,观察到总体ORR达31%,总体响应率36%,mOS达16.2个月,1年OS率达58.8%,看到了可观的获益趋势。此外,还在一些胆管癌患者看到了获益趋势,下一步将开展更大样本量的研究,探索晚期宫颈癌和胆管癌的疗效临床疗效。                                         

匹兹堡大学的Jason Luke博士给大家做了免疫肿瘤学药物开发的新靶点的报告, 明确了下一代免疫检查点抑制剂的研发重点在于提高应答率和减少耐药性,增强对各种双抗的开发理解,并分享了新型免疫靶点与免疫工程。


Jason Luke博士认为,近年来免疫肿瘤的蓬勃发展是癌症治疗的新型革命,免疫联合治疗已成为很多肿瘤的标准治疗,例如黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌等。免疫肿瘤分类周期指导了抗癌治疗的早期研究和新型免疫肿瘤药物研发。


1)新型免疫检查点抑制剂,包括LAG3、TIGIT、TIM3;2)双特异性抗体,CD3-、检查点抑制剂和免疫微环境激动剂。如PD1-CTLA4双抗、PD1-LAG3双抗、PD1-ICOS双抗和CTLA4-LAG3双抗;T细胞重新定向gp100蛋白、PAMA以及微环境激动HER2-41BB,FAP-41BB-L,PDL1-IL15等。3)固有免疫:溶瘤细胞病毒,STING,TLR2,p38,NLRP3等;4)免疫代谢:CD39,CD73,A2aR,AHR,IDO,PARP抑制剂等;5)型靶点和免疫引擎:双信号分析(CD47-CD137),聚糖生物,减少红细胞损伤治疗等。


其中一些药物已显示出确切的临床疗效,很多还在早期开发当中。他认为,免疫联合治疗是未来的方向;T细胞炎性肿瘤免疫微环境是肿瘤免疫药物研发的生物学指导;许多新兴的肿瘤免疫药物都在探索中,包括但不限于下一代免疫检查点抑制剂和双抗,包括固有免疫编辑、细胞因子和免疫代谢、新型靶点和免疫引擎,并认为,现在是肿瘤药物研发值得期待且令人兴奋的时代。


中国医科院肿瘤医院副院长、中国国家癌症中心副主任石远凯教授,介绍了新型肿瘤免疫治疗药物研究新进展 。全球肿瘤免疫药物研发非常蓬勃发展,其中美国和中国排在前两位。在肿瘤免疫药物研发方面,中国以细胞疗法为主,美国在药物布局方面更为均衡。已有相当数量的PD-1/PD-L1在国内外获批,现有的免疫药物治疗获得了突破性进展,但仍存在有效率低,获得性耐药的问题,例如目前对于PD-1无效的患者占据所有肿瘤患者的3/4。


在新型肿瘤免疫检查点抑制剂研究进展,有多项新靶点在探索。全球及在中国的热点包括LAG3、TIM3和TIGIT等,国内也有多项药物已进入临床。国际许多LAG3单抗的研究已取得了初步疗效结果,对不同患者疗效不同,从10%~50%不等,患者选择不同会带来很大差异的结果。


一项TIM3抗体LY3321367的初步结果可以看出安全性很不错。一项抗TIGIT抗体Tiragolumab研究可以看到,联合Atezo治疗ITT人群PFS有提升,其目前还在开展更多瘤种的临床试验。CD47-SIRPa信号通路,也有诸多在研药物及研究。


双特异性抗体由于其独特的优势,迎来了研发热潮,尤其在免疫治疗领域具有很强的研发潜力。目前中国有22个双特异性抗体进入临床和IND阶段,发展很快。部分双抗仍处于I/II期临床阶段,不少双抗已取得了客观的初步结果。


石教授给大家介绍了 PD-L1/TGF-b双抗M7824疗效由于单药或两药联合,在NSCLC进行了扩展队列II期研究,可以看到ORR、PFS、OS都有获益及趋势。对比其他PD-L1单药,例如对比pembro也可以看到获益,在其他肿瘤也获得了一些初步结果,并开展了大量临床研究。


国产PD-L1/TGF-b双特异性抗体-SHR1701,PD-L1/LAG3双特异性抗体FS118,PD-L1/LAG-3双特异性抗体KN046相关研究都在进行当中也获得了一些值得期待的结果。此外,和PD-1相关的诸多双特异性抗体也在研究当中,包括PD-1/LAG-3双抗,PD-1/PD-L1双抗,PD-1/CTLA-4双抗等。


抗PD-1/PD-L1联合抗血管生成治疗成为肿瘤领域的关注热点,多项研究已取得令人振奋的疗效,包括联合安罗替尼、阿帕替尼、仑伐替尼等。


联合治疗是未来的趋势,而如何进行合理的研究设计?石远凯教授给大家分享了在2020年7月17日国家药监局药审中心发布的《抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则》,并给予了相关的指导,以为患者带来更好的治疗选择。



大会现场


中国2020肿瘤免疫治疗会议如此专业、高端会议的成功召开,受到了各方领导的关注与指导,而国内外肿瘤专家的精彩分享期许了肿瘤免疫治疗在国内外发展的未来。


文章关键字:2020肿瘤免疫治疗会议
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