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诺和诺德黑科技——胰岛素发现100年再畅想 | 光影 · 世界糖尿病日专题
施樱子·2020-11-13
光影
诺和诺德希望接下来十年,每年能有两款改变生命的产品上市。

在100年前,糖尿病如同现在某些类型的癌症是致死的疾病,病人最终倒在糖尿病及其引起的各种并发症的痛苦折磨之下。自从科学家发现了胰岛素,人类终于有了对抗糖尿病的武器,并在过去的近100年里,随着对疾病的认知不断加深,我们也在持续升级自己的武器,让人类在与糖尿病的战争中,逐渐占据上风。如今,我们有传统的口服药、长效、速效以及预混胰岛素,最近的十多年又上市了GLP-1类似物和DDP-4抑制剂,还有SGLT-2抑制剂等。


我们战胜糖尿病了吗?答案是还没有。作为最初将胰岛素产业化的企业之一——丹麦制药巨头诺和诺德依然不断加大对糖尿病治疗领域药物的研究。过去十年中,公司每年开发一款改变生命的产品,诺和诺德全球执行副总裁兼首席科学官唐迈之(Mads Krogsgaard Thomsen)仍觉得这样的速度不够快,对于未来他雄心勃勃:“希望接下来十年,每年能有两款改变生命的产品上市。”


诺和诺德全球执行副总裁兼首席科学官唐迈之


唐迈之的雄心基于诺和诺德近100年来对糖尿病治疗领域的深入专注。然而,开发一款创新药并非易事。在10,000个被研究的分子中,仅有10个分子会进入开发阶段,超过10,000人参与临床试验,超过10,000人参与研究,最终只能为患者带来1款创新药,这个过程需要历经10到15年的漫长时间。“近百年中,诺和诺德在胰岛素创新上不断精进。”唐迈之认为,“从动物胰岛素,到人胰岛素,再到胰岛素类似物,从短效胰岛素,到长效胰岛素,再到我们准备在中国研发上市的胰岛素周制剂,这是一个漫长的不断超越自己的过程。”


从0到1,胰岛素创新的百年历程


一百年前,确诊1型糖尿病等于给患儿判了死刑。1923 年,胰岛素在北欧开始生产,1型糖尿病患者得以延长生命。


但第一代胰岛素产品,患者在治疗过程中需要频繁注射,容易出现过敏反应、严重低血糖等不良反应,同时机体会对外源性胰岛素产生抗体影响治疗效果。因此,随后的产品研发致力于不断突破这些局限,并开始关注糖尿病并发症,克服治疗的局限性,应对疾病给患者日常生活所带来的挑战。


1946年,诺和诺德创始人之一Hans Hagedorn发现长效中性动物胰岛素NPH,可延长胰岛素作用时间,减少注射次数。1973年,发现单组分胰岛素 ——一种高纯度商业化猪胰岛素,在很大程度上消除了过敏反应,显著减少了抗体的产生。

1946年诺德开发的NPH胰岛素


此后,人胰岛素以及胰岛素类似物的出现,使得胰岛素的特性被进一步优化;新一代基础胰岛素赋予糖尿病患者更多个性化的治疗选择,减轻了糖尿病治疗的日常负担。同时,糖尿病患者容易出现的并发症如心血管问题、肥胖等,也在新产品如GLP-1类似物的研发中被逐渐改善。


畅想糖尿病理想疗法


百年胰岛素研发历程中,伴随每一次原始创新突破,胰岛素治疗变得更有效、副作用更少。未来研发目标将瞄准全面提高患者生活质量、为患者提供更加便利高效的治疗产品,乃至实现模拟正常人体胰岛素分泌曲线。


诺和诺德胰岛素历代产品:左一是Insulin Novo,右下是The Novo syringe,右上是The Novo syringe together with NovoPen®


诺和诺德在这些领域继续积极推动原始创新,实现每一个基于患者需求的大胆构想,长效、口服、智能化乃至治愈,是诺和诺德研发糖尿病治疗产品的阶梯式目标。



长效


胰岛素周制剂Icodec正在开展全球III期临床试验。在今年6月的美国糖尿病学会(ADA)第80届科学年会上,诺和诺德公布了该产品的一项II期临床试验结果,显示其用于治疗成人2型糖尿病患者,血糖控制及安全性与每日注射一次的甘精胰岛素U100相当。Icodec还将与GLP-1类似物周制剂司美格鲁肽制成合剂,这一临床研究也将很快开展,实现两种成分在糖尿病治疗中的互补。中国也即将加入Icodec全球同步临床III期试验,这一产品有机会在中国市场与全球同步上市。


口服


口服代替注射是糖尿病患者的夙愿。2019年9月,FDA批准口服司美格鲁肽(Rybelsus®)上市,让业界感到这一梦想已不再遥远。这是全球首个获批上市的口服GLP-1类似物,唐迈之在介绍这一产品时直接用到了“自豪”一词,他认为这对于糖尿病治疗是里程碑式的突破。“之前胰岛素和GLP-1类似物都是注射给药,很多患者因为恐惧,等到疾病中晚期才接受治疗,而把给药途径从注射改成口服后,患者的依从性、早期治疗的可能性都会明显提高。”

首个GLP-1类似物片剂产品Rybelsus®


对于基础胰岛素的口服制剂,诺和诺德也在研发。唐迈之表示胰岛素口服事实上已经实现,公司几年前就已制成口服胰岛素片剂,并在II期临床试验中显示其与注射剂型的疗效类似。但目前无法克服的一个最大问题在于:因为生物利用度低,所以生产成本极其昂贵,接下来要继续寻找降低成本提高生物利用度的方法。


智能化


正如上文所说,糖尿病治疗的最终目标是模拟人体生理状态下胰岛素分泌模式,将患者的血糖控制在一个很小的波动范围,这就需要外源注射的胰岛素能够根据机体的血糖水平释放,具备跟生理性胰岛素相似的分泌曲线。诺和诺德产品线中的葡萄糖敏感型胰岛素即针对这一目标,目前已进入临床研究阶段。唐迈之介绍说:“3年前我们有了一个突破性发现,化学家通过对胰岛素进行分子结构修饰,使其在血糖正常时保持非活性状态,只有在高血糖时才会被转换成活性胰岛素发挥作用。这一‘智能’胰岛素,我们在猪的动物模型中已经看到预期结果,接下来将通过临床研究进一步验证。”


除了能够依据血糖水平调节的“智能”胰岛素,诺和诺德还在研发能够根据人体组织结构进行胰岛素调节释放的产品。胰岛素965(Insulin 965)只会在例如脂肪、肌肉这些胰岛素抵抗比较严重的组织中才发挥作用,而在没有胰岛素抵抗的组织,如内皮组织就不发挥作用,实现了另一维度的“智能”。


治愈


作为一家专注研发糖尿病治疗药物的公司,诺和诺德没有放弃对治愈糖尿病的追求,他们一直尝试利用人体干细胞分化出能够分泌胰岛素的β细胞,之后通过β细胞移植,最终达到不再需要体外注射胰岛素来控制血糖的目标,从而治愈1型糖尿病,这一产品仍在临床前研究阶段。


发力干细胞研究


延伸


关注糖尿病新药研发的同时,诺和诺德也在拓展这些产品的适应症。司美格鲁肽同时开发用于治疗肥胖症的剂型,在一项4000多名患者参与的III期临床研究中,观察到使用司美格鲁肽2.4毫克(semaglutide 2.4 mg)可以减少体重15%~17%。司美格鲁肽2.4毫克目前已在中国针对单纯性肥胖症患者开展III期临床试验。


畅想中国新药与世界同步


为了让创新药更好惠及中国患者,诺和诺德于今年启动了“中国同创”项目。上文多处提到,中国患者将参与数个诺和诺德未上市产品的临床研究,都与该项目息息相关。通过“中国同创”,诺和诺德计划在2025年之前能有10款新产品在中国上市,同时2025年之后90%的新药中国与全球同步递交申请。


诺和诺德大中国区医药质量部企业副总裁张克洲道出了推动开展这一项目的关键原因:“国内药品政策体系的完善使新产品获批时间大幅缩短,这也意味着大量创新药会在短时间进入中国,尤其是在中国开展临床试验。”同时,他也指出所面临的挑战:“中国目前缺乏足够的临床试验基地和研究者来满足短时间内涌现的大量需求,因此跨国药企需要和更多的医院、研究者进行合作,才能尽快将更多的创新药品带进中国。”


诺和诺德大中国区医药质量部企业副总裁张克洲


在本届进博会上,诺和诺德还宣布了“中国同创”计划2.0版本(见本期推文 《诺和诺德在进博会宣布“中国同创”2.0计划    助力中国跻身全球医药创新第一梯队 | 新闻稿》)。1.0的目标是实现创新药中国与全球同步上市,2.0则致力于携手中国医药创新力量,期待依托公司的INNOVO开放创新平台,与本土科研院校及初创公司更紧密合作,加快推动科研成果转化为创新药物,提高本土医药创新研发能力,帮助中国跻身全球医药创新第一梯队。


“我们希望在2025年的时候,不单是诺和诺德,还有中国的生物制药创新也能进入全球第一梯队,创新和合作是唯一能解决中国糖尿病问题的手段。” 张克洲表示。


畅想未来:迈向更美好的明天


在过去的近一百年中,糖尿病的治疗已取得了重大创新和突破。每项进步都为糖尿病患者带来更多自由和灵活性。然而,糖尿病患者在日常的糖尿病管理方面仍然面临巨大挑战。历经近一个世纪,迈向模拟正常人体胰岛素分泌的旅程仍在继续,让我们期待下一个改变糖尿病的突破性原始创新。


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