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以患者为中心的临床开发时代降临 | 第一现场
毛冬蕾·2月以前
第一现场

CDE近期密集发布了一系列关于以患者为中心的临床试验技术指导原则。未来,患者组织将不断壮大,患者也将更深度地参与临床试验。


30出头的湖北小伙小高是一名多发性硬化症患者,他先后经历了左右眼失明、消化系统障碍,最终发展到胸部以下瘫痪。不过,他并没有气馁,2014年,他联合病友发起成立了多发性硬化症和视神经脊髓炎患者MS和NMO病友会,与病友们同呼吸共命运,一起战胜病魔。


2022年8月的最后一个星期,在母亲陪同下,小高在疫情解封后第一次来到上海,参加第三届“临距离”专题研讨会。在上海期间,他的住处都有电梯,也有无障碍通道可供他的轮椅出入,令他感到这座城市的友好与亲善。


“临距离”专题研讨会由罗氏制药中国主办,三年前,罗氏制药中国举办这一研讨会的初衷是搭建申办方、研究者和患者对话的平台,助力患者参与药物研发的各个环节,充分体现以患者为中心的药物研发理念。如今,第三届“临距离”专题研讨会拓宽了主题,就临床数据、临床研究和临床实践主题,进行患者参与临床共建的研讨。小高作为患者组织代表,再次受邀参加此次会议。


“临距离”专题研讨会合影


来自患者组织的声音


在研讨会上,除了解读临床研究基础知识,还重点分析了CDE近期密集发布的技术指导原则:《组织患者参与药物研发的一般考虑指导原则(征求意见稿)》《以患者为中心的临床试验获益-风险评估技术指导原则(征求意见稿)》《以患者为中心的临床试验设计技术指导原则(征求意见稿)》《以患者为中心的临床试验实施技术指导原则(征求意见稿)》等。小高获益匪浅。


“政府和业界越来越重视临床研究中患者的声音,患者不再被动地参与试验了。”小高在发言时说。


在多发性硬化症域,我国发布的2019版《罕见病诊疗指南》中推荐了13种治疗药物,如芬戈莫德、特立氟胺、富马酸二甲酯等。临床仍亟待有更新的药物出现。然而,多发性硬化症每次复发时有可能加重残疾,患者不免担心试验药物不理想会加重病情。这一疾病特点令临床试验的开展较为困难。


为解决这一问题,小高跟一些医院及企业合作,向患者正向宣讲临床试验的获益和风险。


在长期与患者接触的过程中,他发现,由于研究医生工作繁忙,没有太多时间与患者仔细讲解试验。“一些患者甚至一问三不知,不知是什么药物,是几期研究,有什么权益和风险,只知道吃药不花钱,每次能报销几百块路费。”他感慨道,患者对试验的知晓度低,理解水平也参差不齐,如果要全流程参与临床试验,向研究者提出专业建议,任重而道远。


CDE的指南则让他有了更高的使命感。作为患者组织发起人,他认为有责任提高患者的专业素养,配合国家技术指南的执行。


与小高一样,淋巴瘤之家创始人顾洪飞先生也在努力帮助患者提高对临床试验的认知。


在研讨会上,顾洪飞总结了他们从试验目的、试验分期、已有研究数据是否充分、试验药物是否具有临床价值、由哪一家公司研发、研究中心所在地能否方便患者随访,等方面帮助患者选择临床试验。


“临床获益是患者参与试验的核心要素,如果早期研究数据充分,患者会抢着入组。”顾洪飞说。他同时也是广州市红棉肿瘤和罕见病公益基金会副理事长。


在试验分期上,Ⅰ期试验前3名健康受试者/患者最难入组,这需要研究者或CRC申办方与其充分沟通。Ⅱ期试验虽然还属于剂量探索阶段,仍有一定风险,但由于大多数是活性药物的单臂研究,患者参与意愿度较高。Ⅲ期试验此前会采用安慰剂对照,患者会有顾虑。好在CDE 2021年11月出台《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》规定,对照药必须是标准疗法或最佳治疗药物,消除了患者的担忧。


顾洪飞还提到,给药便利性常被研发人员忽略,但其实这是重要的临床需求;企业品牌也是患者较关心的,如果是大厂研发的新药,患者会更放心地参加。


最后,如果同类产品已进医保,患者参加试验的动力不太大。“企业不要等到其他公司的产品都上市进医保了,你还在着急自己的临床试验没有做完。”顾洪飞一针见血地说。


CDE系列指南中强调加大与患者组织合作,这令包括顾洪飞在内的患者组织发起人感到欣慰。据了解,我国的患者组织数量与日俱增。据2021年3月发布的《中国罕见病综合报告(2021)》数据显示,国内罕见病患者组织达130家,但定位有待明晰。顾洪飞坦承,企业这些年为拉近与患者距离做了不少事,不过,部分企业只是机械的把患者组织当成“受试者招募供应商”。


“患者组织提供的帮助远大于招募几个病人,例如在研发立项、开发计划、试验设计、试验实施过程中提供一体化支持。”他说,建议申办方除了跟研究机构签署合作协议,也可以跟患者组织长远合作,共同促进药物尽早开发上市。


来自研究者的声音


复旦大学附属华山医院神经内科主任医师赵重波教授还记得在大学四年级时第一次参加罗红霉素BE试验,虽然是仿制药,但也第一次系统了解到GCP和研究者的工作内容和职责。他近几年积极主导神经内科新药临床研究。他说,比起百花齐放的抗肿瘤药临床试验,神经内科新药研发属于“萌芽阶段”。


 “神经系统疾病属于二级学科,所涵盖疾病种类繁多,且大多是罕见病,导致受试者人数分散且不足,新药研发难度高。”他说。2018年国家卫健委颁布的《第一批罕见病目录》,神经系统疾病药物占到了39%。


对于部分神经系统疾病,科学界对其机制还处于混沌的千头万绪中,众多病理生理学要素夹杂当中,研发人员很难找到药物靶点和研发方向,从而也导致神经系统疾病药物的临床试验的难度非常高。最大的难题是,由于定价低,用药人群少,企业不能获得应有回报,反过来也导致新药研发在这一领域投入不足。


在上述种种困难下,CDE出台系列“以患者为中心”的技术指导原则,赵教授认为是一个契机。


“鼓励患者参加试验,需要动之以情,晓之以理,甚至要有产品和营销思维。医生的医疗技术和试验新药要像产品一样提供给受试者。”赵教授说。他认为,研究者要把药物的获益、风险明明白白地告知患者,让他们放心和安心参加,学会换位思考。


在CDE连发的三项指导原则中,《以患者为中心的临床试验获益-风险评估技术指导原则(征求意见稿)》最具专业性,引起了研究者们的关注。


该指导原则强调应不断收集和纳入患者体验数据(PED),以优化药物开发计划和试验设计方案,将完整的临床证据链与患者体验数据相结合,从患者角度出发来评估药物获益-风险比。


这是继CDE今年1月发布《患者报告结局在药物临床研发中应用的指导原则(试行)》的通告突出患者主观感受的指标作为重要的药物临床结局评估手段以来,审评机构又一次细致的思考。其中,优质的PED的收集、治理是提交给审评部门重要的前提,那么,应如何收集一份有质量的数据?


复旦大学公共卫生学院高俊岭教授认为,要保证数据质量,数据首先要与研究目的相匹配,“数据是为试验服务的,不是先有数据,再去想数据的用途。”要收集有针对性的数据,获取有用的信息;其次,从科研的角度来看,数据要达到一定量,满足一定代表性的受试者样本量在CDE面前才有说服力,正所谓由量变达到质变;第三,参加研究的受试者必须精准代表研究人群,为此使用生物标志物找到试验药物适合人群是当下常用的手段;第四,试验设计要科学合理,紧扣研究目的,在疗效评估上,要根据疾病诊断和临床指征评价指标,保证数据的科学性和准确性。


在神经系统疾病领域,以抑郁症、阿尔兹海默病患者为例,他们的认知、记忆、表达水平往往有限,自卑感强烈,如何激发他们表达用药感受和需求?赵教授的答案是积极鼓励患者和患者家属说出心里话,而从业人员根据CDE对患者结局报告的要求,对评估量表进行优化,还可借助新技术,如可穿戴设备,从步态、面部表情等捕捉患者数据,通过 AI处理,建立一套算法,最终评估患者临床终点结局。


作为复旦大学公共卫生学院的学者,高俊岭教授说自己的优势在于试验方案设计或数据调研分析。让他很感触的是,过去试验方案更多从法规角度设计,换言之,是为了满足CDE的需求,对患者关注不多。“但药物的使用者最终是患者,不是CDE,所以,研究设计理应优先解决他们的问题。”


CDE提倡将PED注册申报,强调患者参与试验的话语权,这让高俊岭教授敏锐地意识到患者力量被唤醒。“将患者的感受变成数据进而升级成证据,这是非常重要的转变。”他说。


另一指导原则CDE《以患者为中心的临床试验实施技术指导原则》强调,以患者为中心的临床试验实施,旨在改善受试者的体验、减轻受试者参与试验的负担。赵教授说他们医院已从试验开展流程上处处体验关爱患者,例如,很多患者如需空腹抽血做试验,医护人员会早早给他们买好早餐以便试验结束后食用。


面对患者组织发展得越来越红火,赵教授希望病患组织不断加强学习和管理能力,更加专业和规模化。他说:“美国有不少患者组织已能筹集资金资助科学家研发新药,在中国,蔻德罕见病发展中心已经朝着这个方向努力,希望有更多其他疾病领域的患者组织崛起。”


高俊岭教则认为,患者组织需要充分发挥患者参与试验的宣教作用。


不过,复旦大学附属肿瘤医院I期临床研究病房行政主任、肿瘤内科主任医师张剑教授在接受研发客采访时,曾提醒说,以患者为中心的研发理念是一大进步,但当患者与研究人员看法不一致时,或许以医学专业人员和监管者的意见为主导,酌情考虑患者主张,才更有助于在科学和伦理之间找到相对完美的平衡。


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来自企业的声音


早在2015年,欧美日监管机构就推行了“患者优先”的临床试验理念。2017年加入了ICH的中国药监局也高度重视,在今年8月连续出台4份关于以患者为中心的临床开发技术指导原则征求意见稿。


在罗氏,每年都会举行全球和中国患者组织交流大会,“临距离”专题研讨会也是此类活动之一。近年来,罗氏在新药研究策略阶段就会邀请患者深度访谈,了解患者的需求。在疫情封控期间,罗氏克服困难,将口服的试验药物送至患者家中,减轻患者亲自来研究中心的负担。


“随着CDE征求意见稿的出台,我们预见在中国,患者全程参与深度临床试验将越来越普遍。”罗氏中国研发中心临床运营部王皓女士说。


罗氏中国研发中心临床运营部一位参与过SMA(脊髓性肌萎缩症)口服治疗药物利司扑兰(Evrysdi®)的负责人之一告诉研发客,这是患者充分参与试验、表达感受进而改写试验终点的经典案例。


她回忆说,利司扑兰的研究当时是国内第一个SMA的临床研究,且和全球同步开发。在早期开发阶段,罗氏就与患儿父母定期交流,反复讨论并最终确认了SMA的12个症状对患者生活的影响,以及独立性对SMA患者生活质量而言的重要意义,总结了患者和家属普遍认同的、可用于评估患者需要获得帮助程度的最重要的29项日常生活活动。在此基础上,罗氏总部开发了精准的SMA患者独立性量表(SMAIS量表),结合已有的运动功能量表,用于临床试验,评估患者的治疗结局。罗氏的医学人员与SMA患者组织合作,帮助对接了研究者。同时在CDE的充分支持下,实现了该药在中国加速上市。


CDE的指南将进一步令罗氏等其他药企加大与患者组织联动。罗氏制药中国医学与个体化医疗部李滨博士介绍说,罗氏研发新药一直以来秉承的理念就是“先患者之需而行”,患者的需求要从聆听和收集患者深刻的洞见总结而来。比如对疾病的自然病史,患者的年龄、性别和地域分布,患者的生活习惯和健康管理等信息梳理,可以帮助企业完善临床试验的设计和决策。


为了更好地帮助患者和受试者,罗氏制药中国企业事务与传播部隆伟利女士介绍,罗氏运用讲故事的方式,制作有创意的内容,通过有活力的活动等多种形式,帮助患者充分了解药物研发、临床试验和疾病知识。“临距离”专题研讨会还邀请了患者和家属参观了罗氏研发中心,实地感受药物研发的科学魅力。


罗氏相关人员也认为,由于地域发展不均衡,患者的知识水平参差不齐,对临床试验不甚了解。她呼吁申办方、研究中心和患者组织多出版和录制通俗易懂的书籍和视频,让患者了解临床试验,作出明智选择。


据了解,今年是罗氏在中国深根的第28年,在肿瘤学、血液、免疫学、抗感染、眼科以及神经科学新药早期研究、开发、生产、营销等环节建立了完整产业链。今年,为了进一步在中国推动创新,加大研发投入,罗氏上海创新中心(RICS)正式升级为罗氏中国创新中心(CICoR),拥有新药研究与早期开发的独立决策权。迄今为止,创新中心与全球研发相关部门合作已经成功将9款药物分子推进到临床实验阶段。


 “罗氏全球的药品开发项目中,80%在中国同步开展了研究,意味着罗氏中国的临床开发项目几乎与全球保持一致。除了紧跟国际的步伐,我们还有中国的特色。罗氏全球也有针对一些具有中国特色的疾病开发的临床试验,比如食管癌、肝癌领域等,我们将有更多中国领导的临床试验。”李滨博士说。

文章关键字: 临床开发 患者为中心
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