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疫情下的临床研究需要一盏明灯来指引 | 正见
施樱子·2020-04-05
正见
需要建立一个更完善的突发公共卫生事件研究机制。

日常药品监管规则并不一定适用于紧急情况,应对疫情下药品研发层出不穷的特殊问题,亟待建立新规则。

撰文 | 施樱子


瑞德西韦获FDA孤儿药资格认定,然而这一消息还未捂热,两天后吉利德又急忙发布声明,请求FDA撤销这一决定。


该声明是否代表吉利德的真实意愿,无从揣测。但确有人担忧孤儿药认定会影响瑞德西韦的可及性,因为孤儿药一旦获批上市,即可享有这一适应症7年的市场独占期。当下疫情肆虐,公众对此或难以接受。


也有分析认为,吉利德申请孤儿药认定的初衷并不是获得市场独占期,而在于FDA给予孤儿药的一系列研发支持和加速审评政策,对此吉利德在声明中多处提到的“加速开发”、“审评时限”等字眼也有所印证。除孤儿药资格认定外,FDA在其特殊审评程序中,并未设置针对突发公共卫生事件药品的专门审评通道,申请又撤回的闹剧,吉利德或许也感到无奈。


撇开该事件的细节,有一个发现浮出水面:日常药品监管规则并不一定适用于紧急情况,应对疫情下药品研发层出不穷的特殊问题,亟待建立新规则。


 建立研究立项统筹机制


首先,需要建立临床研究立项统筹机制。


疫情条件下,包括病人、研究者等在内的临床研究资源十分紧张,且要求开展研究不能影响患者救治;同时,紧急情况下研究的目的更倾向于提供临床救治方案,而不单纯为了获取知识。这些特点都决定了疫情下的临床研究的组织需要与日常有所不同。


国内的疫情发展进入收尾阶段,截至目前中国临床试验注册中心网站上可以查询到的研究数量超过500项。简单算个数,假设新冠肺炎的自愈率是90%,而药物可以将相同时间的治愈率提高到95%,如果严格按照RCT设计,要想证明药物有效,需要的样本量每项研究接近1000例,国内所有病人的数量都不能满足500项研究的需求。


这会导致研究资源的相互挤占。已有数十项研究申请后主动撤回,也有部分研究招募病人速度非常缓慢,同时亦有不少机理无法获得科学印证的产品在疫情期间趁乱登场。例如,可以查询到多项干细胞相关的研究用于危重症患者的治疗,而此前没有任何数据证明干细胞对于病毒性肺炎导致的细胞因子风暴有治疗作用。


而开展研究的目的并未最终实现,我们仍然无奈表达“暂时还未发现针对新冠肺炎治疗的药效药物”。除了新药临床研究道阻且长之外,有学者认为没有相应的预案以及法律法规对突发公共卫生事件下的药品研发进行规范和统筹安排,是导致这一结局的重要原因。


显然,针对突发公共卫生事件的新药研发,提前建立研究立项统筹机制,实现多部门协作是必要的。FDA在近期发布的《关于COVID-19大流行期间进行医疗产品临床试验的指南》(下简称“FDA指南”),其开头就指出FDA会与美国疾控中心(CDC)以及其他国内外的伙伴合作,开展新药研发的指导和审评工作。


这一机制有助于统一审查研究立项的科学依据,控制项目数量,集中资源在关键项目上实现高效协作。世卫组织在其发布的《传染病爆发中的伦理管理指南》(下简称“WHO指南”)就提出,疫情下研究的要求是避免重复研究和研究竞争,研究者应当在获得可靠数据后第一时间公布。国务院于2月25日发布的《关于规范医疗机构开展新冠肺炎药物临床研究的通知》,已提及上述要点:要求立项具有科学性,由国家卫生健康委科教司统一协调医疗机构承接临床研究任务等,但发布时间相对疫情的爆发时间有些滞后,未来需要进一步确立这一协作机制,并以指南等形式固定下来,以备不时之需。


建立伦理审查统筹机制


伦理则是紧急公共卫生事件下经常会出现的另一个矛盾点。


一般伦理审查的主要内容包括研究的科学性、受试者的知情同意、评估研究风险获益、保护受试者隐私等,这些原则在日常状态下落实到位并不困难,但在疫情爆发的状态下却充满挑战。例如,疫情状态下受试者可能处于隔离状态,无法实现面对面沟通。在EMA发布的《关于COVID-19大流行期间临床试验的管理指南》(下简称“EMA指南”)和FDA指南中都提到对疫情期间受试者知情同意书签署程序的调整。


而疫情下临床研究的科学性和风险控制是更大的挑战,WHO指南发布正是建立在惨痛的历史教训基础上。2014年有多项针对埃博拉的研究在西非开展,其中一项研究是评估胺碘酮对埃博拉患者治疗的安全性和有效性,结果接受胺碘酮治疗的65 名埃博拉患者死亡率高达63%,而当时埃博拉的平均死亡率是 40%。胺碘酮是一种抗心律失常药物,临床前关于该药物抗病毒活性的数据非常有限,因此业界质疑这一研究的伦理审查不慎是导致悲剧的原因。


事实上,这并不是个例。情急之下开展的临床研究,容易低估药物的风险、高估其疗效,出现伦理审查疏漏的情况。


由于没有有效治疗药物,患者的绝望和期待很容易影响伦理审查的正常进行;还有其他一些因素,如社会对传染病患者的歧视、疫情期间特殊的临床研究组织形式,也可能产生伦理问题。同时,疫情期间不同机构、研究者之间的研究还可能存在竞争,造成伦理审查方面的利益冲突。另外,疫情期间的患者隐私保护也与平常有所区别。WHO指南中提到疫情期间的研究做到信息的快速共享是非常重要的,这时候可能涉及患者隐私的妥协,在知情同意书中要特别提及。


针对上述紧急公共卫生事件下伦理审查的特殊性,WHO指南和近期国内学者都提出建议,统筹建立独立的第三方伦理审查机构。该伦理委员会可以由国家或行业协会统一组织,专门应对与疫情相关临床研究的伦理审查,借此加快伦理审查速度,全面顾及紧急事件下的伦理审查特殊性,同时避免利益冲突。


建立更完善的特殊审评程序


紧急情况下的药品研发同样涉及临床研究申请、上市前审批等程序,额外增加的可能还有药品的紧急授权使用,此时对监管法规的需求凸显。


国内在2005年即由当时的国家食品药品监督管理局颁布《国家食品药品监督管理局药品特别审批程序》,其中提到国家食药监局按照统一指挥、早期介入、快速高效、科学审批的原则,对突发公共卫生事件应急处理所需药品进行特别审批的程序和要求,并对临床研究、注册、审批、生产等细则都有说明。在近日颁布的新版《药品注册管理办法》仍然保留了这部分内容。


但这一特别审评程序覆盖的范围并不全面。此次疫情的实际操作中,仅有吉利德瑞德西韦的临床研究等极少数产品应用特别审评程序,用于加快其临床研究申请。而对于大多数由研究者发起的临床研究(IIT),国内没有明确的审查部门,法规方面更是一片空白。


同时,特别审评程序并没有提到紧急情况下的药品授权使用。氯喹、洛匹那韦利托那韦等在国内拓展适应症用于新冠肺炎患者救治,仅是由新冠肺炎诊疗指南推荐使用,药品监管部门并未就此发布信息,部分药物的应用处于无序状态。


而在欧洲疫情爆发后,EMA的参与相对更加积极。EMA指南中提到将为新冠肺炎相关项目提供快速通道和伦理审核便利、咨询费用完全减免等帮助,全力支持项目的快速推进。FDA则在药品和器械的紧急授权使用(EUA)方面多次发布公告,包括氯喹、诊断试剂、呼吸机的使用等,另外也批准了少数患者的同情用药申请。


由国家药品监管部门统一发布研究指南、EUA信息,可令信息更加公开透明同时具有更高的权威性,药监部门的积极行动亦能为产品研发及风险控制提供更多专业支持。但欧美国家的药品监管法规在应对突发公共卫生事件时,同样不够成熟,所以才会有开篇时的瑞德西韦孤儿药事件。FDA授权氯喹的紧急使用也被部分人质疑没有依据,只是顺应政治家的要求。因此,国内外适用于紧急情况下的药品监管法规都还有改善的空间。


经历过此次疫情,建立更加完善的突发公共卫生事件时的研究立项机制、伦理审查规则以及药品器械特殊审评程序变得更加急迫。对比非典时期,由于生物医学在进步,疫情期间开展的药品、疫苗、诊断试剂等临床研究数量已不可同日而语,而全球化深入所带来的疫情挑战也较17年前更加剧烈。


相信建立一个更加完善的突发公共卫生事件研究机制,能帮助我们更从容应对下一次紧急情况,有序引导相关产品的研发活动,尽可能避免“暂时没有有效治疗药品”这令人绝望的局面。



文章关键字:临床研究,新冠疫情
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