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诺和诺德:一家任性做药的企业 | 第一现场
戴佳凌·2019-06-20
第一现场
“部分制药公司在发展流程中经历了并购或合并,因此它们的产品可以追溯到不同的公司。与之不同的是,在诺和诺德的历史上,除了1989年诺和(Novo)和诺德(Nordisk)的合并,公司主要依靠自身有机增长。”



上个月,我受邀参加诺和诺德丹麦总部媒体活动,在短短的两天行程里,我们参观了为世界提供约一半胰岛素晶体的全球最大制药基地“Site Kalundborg”,并和诺和诺德高管进行了交流。这也让我对这家丹麦公司的企业文化有了重新认识。


下文,我将一些收获分享给大家。有意思的是,诺和诺德的第一个产品是从加拿大授权引进的,但是,通过不断创新及有机增长,公司现已成为全球超过43,000名员工的制药巨人。希望这也能给我们刚起步的中国生物制药公司以借鉴。


竞争催生大量创新


大约在97年前的1922年年底,诺贝尔生理学奖获得者August Krogh和他的妻子Marie Krogh受邀访问美国耶鲁大学做演讲。身患糖尿病的医学博士Marie说服丈夫顺路造访了多伦多大学,她从糖尿病患者那里听说了去年两位加拿大学者Banting和Best用他们发现的胰岛素进行治疗的传闻。


Krogh夫妇从多伦多大学发现胰岛素的科学团队处获得了生产许可后,即刻带着它回到丹麦。在哥本哈根的第二天,他们与Marie的前同事Hans Christian Hagedorn博士一起开始研究如何生产胰岛素。第二年,也就是1923年的春天,首批糖尿病患者用上了Krogh与Hagedorn博士生产的胰岛素。这也成为了诺德公司(Nordisk)的里程碑。


在诺德公司成立后不久的1924年,Harald Pedersen和Thorvald Pedersen两位从诺德实验室出走的兄弟,开始自立门户生产胰岛素,并在1925年上市他们研制的诺和胰岛素(insulin Novo)。这也标志着诺和实验室(Novo)的成立。刚开始,两兄弟想和诺德公司合作推广,但是遭到了Krogh和Hagedorn的拒绝。


在接下来的六十多年里,Nordisk和Novo这两家糖尿病领域领军者之间的竞争催生了大量的创新。终于,在1989年,两家公司决定重组合并成Novo Nordisk(诺和诺德),这也造就今天欧洲第14大公司,全球第8大制药公司。


在这之后,诺和诺德并非所向无敌,在糖尿病领域新贵GLP-1类似物竞争里,诺和诺德不是第一家推出产品的,Amylin和礼来制药早在2005年上市了第一个GLP-1 Byetta,这个产品对于当时的诺和诺德冲击巨大。


它在口服糖尿病药物和注射胰岛素之间,创造出了一个新的市场,直到2010年诺和诺德推出了他们的GLP-1药品诺和力(利拉鲁肽注射液,境外商品名Victoza®),击败Byetta成为市场领头羊,并且直接导致了2011年的Amylin和礼来制药的“分手”和2012年Amylin被BMS收购。


之后,BMS又将糖尿病产品线卖给了阿斯利康,礼来随后又自己开发并在2014年上市一周一次的GLP-1 Trulicity 。同年,GSK上市了Tanzeum。2016年赛诺菲上市了Lyxumia。2017年,诺和诺德再次反击,推出了一周一次的Ozempic(semaglutide注射液)。


在刚结束的美国糖尿病学会(ADA,American Diabetes Association)年会上,诺和诺德又扔出新的重磅炸弹。其口服semaglutide在临床试验中显示良好的安全性,以及较低的死亡率和心血管风险,并于今年3月在美国FDA申请快速评审上市,有望今年9月获批糖尿病适应症,明年获批心血管获益。诺和诺德专注研发出这个口服的大分子药物,让我不得不佩服。


诺和诺德执行副总裁兼首席科学官唐迈之(Mads Krogsgaard Thomsen)


诺和诺德执行副总裁兼首席科学官唐迈之(Mads Krogsgaard Thomsen)向我们介绍了口服semaglutide的原理:“这是我们用两种分子做成的药片,semaglutide分子和吸收增强剂分子。当药片进入胃时,胃中的酸会激活胃蛋白酶原,其活性形式是胃蛋白酶——胃蛋白酶会和酸一起分解所有semaglutide分子。


但我们看到的是,当患者服下药片时,也就是含有semaglutide和吸收增强剂分子SNAC(N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠)药片,SNAC将会与semaglutide分子停留在胃壁上的同一个位置,它会中和并缓冲酸。所以会保持一个中性pH值。


这意味着酶不再会被激活,因为它们需要酸来激活。所以我们可以看到,不仅是SNAC分子,而且还有semaglutide分子都可被共转运和并在细胞中扩散。你可以看到细胞间的紧密连接,也就是屏障,是完好无损的,实际上发生的是SNAC分子和semaglutide分子被共转运,一旦它们进入血液循环,SNAC分子就会在一个小时左右的时间消失,而semaglutide会在体内停留一个星期。semaglutide的半衰期是一周,所以如果某天这一过程出现了问题,体内仍然会有几天前的semaglutide,因为这种药的半衰期很长。”


来源 | 诺和诺德


“这就是有关我们的口服semaglutide的故事。最令人惊奇的是,作为口服生物药的先驱,我们在一个名为PIONEER的大型项目中调查了近10,000名使用口服semaglutide的患者情况。我们看到,它的疗效要好于每周给药一次的度拉糖肽(dulaglutide)。而且通过PIONEER 4研究,我们发现它也好于我们的诺和力,而且该药的疗效也大大好于领先的SGLT-2抑制剂恩格列净(empagliflozin)和DPP-4抑制剂西格列汀(sitagliptin),包括在降血糖和减轻体重方面的优势。这对于口服semaglutide和患者来说都是很好的消息。”


为何可以“任性”做药


诺和诺德在丹麦哥本哈根的NASDAQ和美国纽交所两地同时上市,为了不让诺和诺德被其他人买走,将公司股票分为A股和B股,A股约占22%全部由Novo Nordisk Foundation拥有,是非流通股,Novo Nordisk Foundation也不能出售,B股约占78%可以在公开市场流通。


另外,A股的投票权是B股的十倍,截止到去年底,Novo Foundation拥有诺和诺德28%的股权和将近76%的投票权,所以,任何公司想通过收购股权来并购诺和诺德都是不可能的。


此外,诺和诺德还很少去并购其他的公司。除了在去年被传出准备收购做Nanobody的Ablynx之外,我们似乎从未听过这家丹麦公司和任何公司有过绯闻。最终,Ablynx被诺和诺德的老对手赛诺菲以更高的价格收购了。


“诺和诺德的大部分产品都由公司内部发现和研发。注射用重组人凝血因子VII是一个例外,Ulla Hedner博士在没加入诺和诺德之前发现了这一凝血因子,然后在加入诺和诺德后成功研发了该产品。不过就申请专利而言,我们目前拥有和销售的所有产品都是自行研发的。”诺和诺德全球总裁兼CEO周赋德(Lars Fruergaard Jørgensen)介绍道。


“部分制药公司在发展流程中经历了并购或合并,因此它们的产品可以追溯到不同的公司。与之不同的是,在诺和诺德的历史上,除了1989年诺和(Novo)和诺德(Nordisk)的合并,公司主要依靠自身有机增长。” 周赋德补充道。


诺和诺德全球总裁兼CEO周赋德(Lars Fruergaard Jørgensen)


“因此,公司全员能够把目光放长远,思考10年或更久以后的发展。我们思考的不是下个季度或下个财年,而是在未来10年到30年如何保持可持续发展。我认为这是诺和诺德的另一个与众不同之处。“诺和诺德国际运营部执行副总裁杜麦克(Maziar Mike Doustdar)说道。


诺和诺德国际运营部执行副总裁杜麦克(Maziar Mike Doustdar)


不为人所知的是,Novo Nordisk Foundation是仅次于梅琳达比尔盖茨基金会的全球第二大基金会,它是诺和诺德、诺维信以及其他很多公司的拥有者。


正是由于这样的背景,诺和诺德在1985年批准了当时只有3500名已知病人的VII因子项目,去年,诺和诺德的血友病产品线已经有VII因子、VIII因子、XIII因子等,销售额接近百亿丹麦克朗占总销售9%。


从糖尿病到肥胖


当然,诺和诺德最大的产品线还是糖尿病,全世界糖尿病患者总数高达4.25亿,诊断出患有糖尿病的人仅占实际患者的一半,而确诊患者中仅有一半患者接受药物治疗,其中使用胰岛素的患者仅为5400万,而使用诺和诺德胰岛素的患者为2920万每年。


“这就是为什么我们把重点放在预防上,因为通过预防糖尿病,可以打破半数规律魔咒。16年前,患糖尿病的人数大约只有今天的一半,而现在糖尿病的患病率正在显著上升,而我们也在研究如何有效预防糖尿病,” 周赋德介绍道,“我们关注肥胖,治疗肥胖症,这本身也是预防糖尿病的一种方法。我们知道2型糖尿病同时也是诱发多种癌症的首要原因,所以治疗肥胖既可以预防2型糖尿病,也可以预防癌症。”


“如果你们认为糖尿病患者多,情况比较严重,那么各位更应该关注一下肥胖症。肥胖症患者数量高达6.5亿,比糖尿病患者还要多,但是只有1,100万人正在接受药物治疗。这一点,我感到非常震惊。”杜麦克说道。


来源 | 诺和诺德


治疗肥胖症的基础设施缺失,设有肥胖症治疗中心的医药为数不多。如何盈利,谁会最终报销治疗费用,谁会最终买单……肥胖症面临很多挑战,杜麦克说道。


“让我感到乐观的是,肥胖症当前经历的情况并不是唯一的。2型糖尿病也经历过类似的过程。当我27年前加入这家公司时,当时还没有2型糖尿病这一说法,当时被称为成人糖尿病。在公司初期接受培训时,我了解到有一种叫做1型糖尿病的疾病。然后随着你年纪变大,同时还有肥胖困扰时,就会患上2型糖尿病,当时认为这就是一种碰巧发生在你身上的情况,有点像现在对肥胖症的理解。如果你吃得太多,那么你就会变得肥胖。但是这么理解,过于简单化了。”


“所以,我有信心我们可以改变社会对肥胖症的看法。我和公司都对此抱有很大的希望。尽管整个医药市场尚未朝这个方向发展,我们还是在这个领域投入了大量资金。截至今天,在肥胖症领域,我们还没有赚到一分钱。诺和诺德已为此不计亏损地持续投入了15年。”


诺和诺德正在将其GLP-1类似物应用于治疗肥胖。利拉鲁肽的治疗肥胖的适应症已经在全球41个国家获得批准。semaglutide的临床研究也在进行中。


 来源 | 诺和诺德


“现在我们有了用于管理肥胖症的Saxenda(利拉鲁肽,3毫克),我们也有预期疗效会高一倍的semaglutide。我们也开始了一项名为FLOW的慢性肾病管理预后研究,因为我们看到使用Ozempic可以将新发肾病或肾病恶化的风险降低36%。现在正在进行一次专项试验,以证明我们可以改善肾病患者的预后。脂肪肝也是这样。一项研究显示,诺和力可以为39%的患者解决非酒精性脂肪性肝病问题。最后,在脑部病变方面,数据显示我们可以减少痴呆症的发病率,减缓帕金森病进程。”


目前正在进行的临床研究都是由美国、英国和其他国家的学术研究人员在做。但我们认为,如果我们有进一步证据证明GLP-1可以作为一种抗炎剂、神经递质和多效药,就像它在身体其它部位那样,可以在大脑中发挥良好的作用。那么我们就要进行关键性试验,确保像阿尔茨海默病等疾病领域的患者可以获得首个有效的药物。”唐迈之总结道。



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