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RET抑制剂Pralsetinib | SWOT分析
殷丹妮·2020-08-04
SWOT分析
分析产品机制、临床开发情况、试验结果、与竞品之间的临床差异。

☆  I/II期ARROW临床数据结果反应良好,布局肺癌、甲状腺癌、胰腺癌、肝内胆管癌、结肠癌等多个适应症。

☆  国际市场布局成熟,既有罗氏的联合开发和商业化合作协议,又有基石药业在中国的协同开发。

☆  RET融合突变患者存在较大的未满足需求;pralsetinib的RET高选择性显示临床获益更高,在多种癌症中有基因突变,该药有“不限癌种”的开发潜力。


2020年7月14日,罗氏携手Blueprint Medicines推进RET抑制剂pralsetinib全球开发,此次合作反映了罗氏个性化肿瘤疗法的战略,也突出显示了pralsetinib强劲开发潜力。


为什么罗氏会选择Pralsetinib开展合作?本文从其产品机制、临床开发情况、试验结果、与竞品之间的临床差异做一些梳理和分析。 


Pralsetinib SWOT分析


Pralsetinib概况


Pralsetinib(BLU-667)是口服、强效、高选择性的RET抑制剂,2017年由Blueprint Medicines设计开发,主要用于治疗RET融合和突变的非小细胞肺癌、甲状腺癌和其他实体瘤患者。在商业化方面,Blueprint选择和其他药企合作,见下表:



Pralsetinib产品机制


Pralsetinib靶向RET基因,在肿瘤患者中的活化机制主要包括RET基因点突变和发生融合突变,是多种癌症中被激活的致癌因子。研究者先后于1990年和2011年在甲状腺乳头状癌和非小细胞肺癌中发现这一基因融合突变。


研究发现,RET 融合在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中发病率约有1%-2%,RET 融合突变还影响约10%-20%的甲状腺乳头状癌(PTC)患者,90%的晚期甲状腺髓样癌(MTC)患者。在全球,肺癌和甲状腺癌的患病群里基数较大,所以该类患者在临床上并不少见,相对庞大的患者群体给pralsetinib带来了很大的开发空间。


此外,在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌种中也观察到了低频的RET变异,在经靶向药物治疗后耐药的获得性EGFR 突变 NSCLC患者中,也观察到了RET融合。


RET融合突变的患者群体基数显示出强烈的未满足需求,而以往针对这一群体的治疗尝试大多是多激酶抑制剂,例如凡德他尼、卡博替尼,这些药物靶向多个靶点,并不局限于RET基因改变的患者,导致对于RET 基因融合突变的选择性并不强、疗效欠佳。



Pralsetinib的出现,显示出了更多的临床获益,对RET的选择性与多激酶抑制剂相比有显著提高。通过抑制原发和继发突变,pralsetinib还有望克服和预防临床耐药的发生。自开发以来,一系列已公布的临床数据显示,pralsetinib在NSCLC、MTC和PTC领域呈现良好的治疗效果和安全性。


Pralsetinib临床开发情况


Pralsetinib的研发始于2017年,Blueprint Medicines从众多化合物中筛选出pralsetinib,并推入临床开发阶段,启动ARROW I / II期临床试验。在获得FDA授予的一系列孤儿药资格和突破性疗法认定之后,pralsetinib在2020年相继向FDA提交了RET融合阳性NSCLC,以及RET突变甲状腺髓样癌(MTC)患者和RET融合阳性甲状腺癌的上市申请。


在中国,基石药业在2018年获得pralsetinib开发权后,积极开展ARROW的中国临床研究部分,并在近期宣布在RET融合非小细胞肺癌(NSCLC)中国患者中的注册研究达到预期结果,计划于近期向国家药品监督管理局(NMPA)递交新药上市申请Pralsetinib临床试验结果ralsetinib首次公布数据是在2018年AACR会议上,初步显示出良好的治疗效果和安全性;随后在2019年ASCO会议上公布进一步数据,到2020年ASCO会议最新公布的临床数据,经治和初治RET融合+NSCLC患者的客观缓解率(ORR)分别达到61%和73%,在甲状腺癌领域临床数据同样惊艳。


基于I/II期在NSCLC领域的出色表现,Blueprint 于2020年1月启动III期临床试验AcceleRET Lung,评估pralsetinib与标准护理(SOC)对比一线治疗晚期/转移性RET融合+NSCLC的有效性和安全性。此外,pralsetinib还显示了“不限癌种”的潜力。最新数据显示,pralsetinib在其他癌症(胰腺癌,肝内胆管癌,结肠癌)的ORR达到60%。有了罗氏多元化产品管线的加持,pralsetinib在联合用药的开发上将更加有的放矢,其“不限癌种”的潜力也有望进一步扩大和深挖。


其他RET抑制剂


除pralsetinib之外,其他RET抑制剂也在积极开发中。其中只有礼来旗下Loxo Oncology公司的selpercatinib的临床开发进度与pralsetinib保持旗鼓相当的态势。此外,还有GSK3352589(GSK)、SL-1001(Stemline Therapeutics)、TPX-0046(Turning Point Therapeutics)、RXDX-105(Ignyta)尚处于临床早期开发阶段。


Pralsetinib与selpercatinib几乎同时于2017年启动I/II期试验,并且都采用了剂量爬坡且终点指标相似,开发的适应症也类似,并都在2020年ASCO会议最新公布的临床数据。


从开发的适应症来看,selpercatinib纳入了更多的RET突变MTC患者,pralsetinib关注更多的RET融合+甲状腺癌患者,以及胰腺癌、肝内胆管癌、结肠癌等其他癌症。


从主要疗效数据上看,两者在RET融合+NSCLC和RET突变MTC患者治疗效果无明显差异。只是在NSCLC的初治患者中,pralsetinib稍逊一筹,但pralsetinib的应答时间更长。


从安全性数据看,pralsetinib和selpercatinib在各瘤种中均显示出了良好的耐受性,与治疗相关的不良事件多数为1级或2级。


值得一提的是,selpercatinib已抢先一步,在2020年5月获得美国FDA加速批准,治疗非小细胞肺癌(NSCLC)、髓样甲状腺癌(MTC)和甲状腺癌这三种癌症。在全球上市这一程领先pralsetinib,成为全球首个上市的高选择性RET抑制剂。目前礼来对selpercatinib的定价为20600美元/月,尚无销售数据公布。


相比在海外有市场稍逊一筹,pralsetinib在中国的开发进度领先selpercatinib,更有希望成为中国首个上市的RET抑制剂。


未来在RET抑制剂的市场开发中,pralsetinib和selpercatinib将互为竞争对手。Pralsetinib有罗氏联合开发和商业化拓展的授权优势,以及基石药业在中国的独家开发权,形成了全球多元化布局,势必会在竞争环境中保持强劲态势。 


参考文献:

[1] https://meetinglibrary.asco.org/

[2]各企业官网[3]杨科,李峻岭.RET基因融合突变的非小细胞肺癌的治疗进展[J].癌症进展,2019,17(23):2749-2753+2770.



文章关键字:RET抑制剂,Pralsetinib
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