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水木未来:冷冻电镜打造中国十亿美元分子 | 江湖
施樱子·2020-05-08
江湖
“在基于结构设计药物的新赛道上,诞生中国的十亿美元分子充满希望。”

传统的X射线晶体学只能解析100千道尔顿以下的蛋白质结构,冷冻电镜技术突破了这一限制,从而在膜蛋白、离子通道、G蛋白偶联受体(GPCR)等分子量较大的蛋白结构解析中发挥重要作用。“这一技术开始从科研院所走向制药工业界,被认为可能彻底改变新药研发的盲筛模式。”王宏伟教授说。

撰文 | 施樱子


基于结构的药物设计,这一理念提出的愿景十分美好,然而受制于技术发展,实现过程充满曲折艰辛和痛苦,至今数十年过去,成功的案例也不算太多。


看过巴里 • 沃思著书《十亿美元分子》的读者,应该会对书中描写的解析FKBP蛋白及其与FK-506复合物结构这一贯穿全书的情节印象深刻。为了实现福泰制药创立的核心理念——基于结构的设计药物,山下、穆尔、维纳亚三位科学家,利用X射线衍射和核磁共振技术,数年时间蜗居在阴暗狭小的实验室,昼夜不断研究,期间无数次经历失败并几近情绪崩溃。


但该药物设计理念具有大幅提升新药研发效率的潜在诱惑力,仍吸引不少公司加入。由清华大学生命科学学院教授、博士生导师,清华大学生命科学学院院长王宏伟博士创立的一家创新型生物技术公司水木未来,借着冷冻电镜技术日趋成熟之机,重新寻找实现这一理念的答案,期待破解药物设计取决于运气这一冰封百年的魔咒。近日,研发客专访了水木未来的创始人王宏伟博士和CEO郭春龙,聆听他们的创业历程和冷冻电镜对于当下新药研发的价值和作用。


王宏伟教授,清华大学生命科学学院教授,博士生导师,院长。主要研究方向为冷冻电子显微学对生物大分子复合体的结构与分子机理研究。1996年毕业于清华大学生物科学与技术系,2001年7月于清华大学获得生物物理博士学位。同年8月赴美,于劳伦斯伯克利国家实验室先后从事博士后研究和担任研究科学家;2009年1月在美国耶鲁大学任Tenure-Track助理教授;2011年受聘清华大学生命科学学院教授职务,目前已全时回国工作。


打开新药研发暗盒


冷冻电镜的主要作用是观察生命体组成成分如蛋白质、核酸等的微观结构,解析有机大分子的原子组成及它们的空间位置关系,是结构生物学研究的重要工具。


近几年来,由于冷冻电镜硬件和算法上的不断改进,其解析结构的速度和分辨率都不断提高。“冷冻电镜最初解析一个高分辨的结构,要花2~3年的时间,现在只要一周时间,结构就能呈现,另外对于分子量较小的结构解析,其技术难题也在不断突破”,王宏伟教授预测说:“未来结构解析的时间很可能继续缩短到一天甚至几个小时,分子量在5万道尔顿以下的分子结构也可以用冷冻电镜解析。”


此外,冷冻电镜对比传统方法的另一优势是不用长晶体,可以对冷冻在液氮温度下的生物大分子样品直接观察,克服了X射线晶体学中的最大困难。因此,冷冻电镜解析结构需要的样品量非常少;其次,不用长晶体可以使观察到的蛋白质结构更加符合在生命体中的正常状态。同时这一优势也使得冷冻电镜更容易观察到靶点蛋白与小分子药物间的相互作用,只要把小分子药物加入蛋白质溶液,马上就能制备样品做结构分析,而传统的结晶方法可能导致药物与蛋白不能结合或加入药物后结晶即被破坏。


“因此,这一技术开始从科研院所走向制药工业界,被认为可能彻底改变新药研发的盲筛模式。“王宏伟教授说。


其被用于快速精准破解药物潜在作用靶点结构。例如,美国德克萨斯大学奥斯汀分校的研究团队利用冷冻电镜技术,在2月初在全球范围内首次解析了新型冠状病毒的S蛋白结构。他们发现ACE2蛋白与新型冠状病毒的亲和力竟是SARS病毒的10到20倍。这在一定程度上揭示了新冠病毒具备很强传染性的原因。随后,2020年2月18日清华大学生命学院王新泉课题组和医学院张林琦课题组紧密合作,解析了新型冠状病毒表面刺突糖蛋白受体结合区与人受体ACE2蛋白复合物的晶体结构。仅隔一天西湖大学周强课题组公布使用冷冻电镜解析了ACE2受体全长结构和S蛋白受体结构域与ACE2全长蛋白复合物结构。结构生物学家在这场全球战役的后防线战功累累,为药物和疫苗开发提供了重要依据。


ACE2-B0AT1复合物的冷冻电镜密度图


据王宏伟教授介绍,在针对一般疾病的新药靶点解析上,冷冻电镜也慢慢崭露头角。传统的X射线晶体学主要解析分子量在10万道尔顿以下的蛋白质结构,冷冻电镜技术突破了这一限制,从而在膜蛋白、离子通道、G蛋白偶联受体(GPCR)等分子量较大的蛋白结构解析中发挥重要作用。


王宏伟教授认为,GPCR结构解析会是冷冻电镜技术助力新药研发的一个重要领域。“有70%的化学药以及生物药,其作用位点与GPCR有关,治疗疾病涵盖高血压、代谢、癌症、神经退行性疾病等众多领域。”


其次,冷冻电镜也被用于更准确地了解药物与靶点间的相互作用。冷冻电镜解析结构,可以同时解析溶液中蛋白质的几种不同状态,包括蛋白质与药物结合前后及结合过程中的构相变化,为研发提供丰富的信息。王宏伟说:“冷冻电镜这方面的优势尤其适合抗体药研发,能帮助改造出更好的抗体药,使其更加符合疾病治疗的要求。”


王宏伟和安进公司也已经在采用冷冻电镜的方法开展了G蛋白偶联受体相关的多项合作。G蛋白偶联受体是人体内细胞膜中最大的一类超家族膜蛋白,约有800多种,是细胞感知外界信号的重要途经,也是目前已知的成药最多的药物靶标。


抢占市场先机


王宏伟教授在冷冻电镜领域钻研了许多年,他的学术背景让他和合伙人郭春龙对发起冷冻电镜商业化的创业项目感到自信。从清华大学攻读博士算起,王宏伟教授与冷冻电镜已经打了25年的交道。他还参与了清华大学冷冻电镜平台的搭建,这是中国最早的也是世界最大的冷冻电镜平台之一。“在平台建设过程中,我们对冷冻电镜方法的应用有了更深刻的了解,也自主开发了一些独特的工具手段。”王宏伟说。


他希望这一技术能被更多人了解和应用,也期待自己在冷冻电镜解析结构方面的特长能应用到产业界。为此,3年前他与郭春龙开始讨论创立公司的可能。


郭春龙在互联网领域有成功的创业投资经历,他与王宏伟教授从高中到出国留学期间都是校友,同样看好冷冻电镜技术的发展,认为其在未来至少30年会是新药研发的需求所在,符合他的投资目标。


水木未来先期构建了两台冷冻电镜设备。其中一个台装载了300KV的冷冻电镜,用于单颗粒结构的解析,即上文提到的有机大分子等的结构解析。另一台则是利用120KV的冷冻电镜做微晶电子衍射,用于药物结构鉴定。“我们熟悉的小分子药物通常是粉末状,也就是含有微晶的状态”,王宏伟教授说:只要粉末中有3~4个小的单晶晶体,冷冻电镜就能将结构解析出来,同时还可以鉴定出小分子药物的晶型,分析药物的理化性质。”


因为有清华大学的背景作依托,水木未来构建冷冻电镜平台的速度和能力比同行更有优势。“冷冻电镜并不是一台买来就可以使用的设备,其需要有专业的设备调试人员,还需要精通这一技术的实验操作者和结构解析计算人员”,郭春龙提到:“清华大学的老师们给水木未来提供了很多帮助,使得水木未来成为亚洲第一家实现自我设备安装调试运行的商业公司,在这一领域占据了先机。”


郭春龙说的这一先机,即是国内外在新药研发领域发生的趋势变化,给拓展冷冻电镜平台应用范围创造的机会。近10年,国内新药研发公司如雨后春笋般纷纷创立,国家各项鼓励新药创制的政策纷纷出台,将新药研发列为关键发展项目。国外虽然也有部分公司提供同类服务,但水木未来背靠中国市场,首要任务是服务好中国自己的药厂,助力中国制药企业转型!当下,北京生命科学研究所已有多个项目利用水木未来的平台来解析结构,华西医院也与水木未来建立了合作关系,共同解析与抗癌药物研发相关的靶点结构。


而技术方面的优势也让他们吸引到了跨国大药厂的目光。目前,拜耳、安进等等都在寻求与水木未来的合作。“大药厂虽然也可以自建电镜平台,但招人买设备需要耗费大量精力。如果水木未来提供的服务能满足他们的需求,就有可能会改变他们的想法。”王宏伟教授觉得这一块市场充满机会。


做临床前新药研发最好的CRO


冷冻电镜结构解析是新药研发链条中的上游一环,水木未来还准备将其与下游环节串联起来,从而更大程度提升新药临床前研究的效率。


首先,计划将冷冻电镜平台与计算化学平台结合,这样在获得蛋白质结构以后,即能在短时间内计算出可能有效的化合物结构。


此外,水木未来也完整建立了从样品制备、结构解析、计算化学再到候选化合物筛选的打包服务,这一连串服务的人员设备布局已基本完成,实时可以承接相关项目。


郭春龙提到了国外一家提供计算化学的公司薛定谔,成立至今已经30年并于今年2月成功上市,很多投资人将该公司称为计算化学领域的“特斯拉”。他认为水木未来利用冷冻电镜加计算化学的方法做新药临床前CRO服务,也是一件堪比特斯拉的事情。这一方法在看清结构的情况下以白盒子的方式筛选新药,不再是传统的盲筛撞运气。


“利用传统的方法让中国创新药公司超越世界制药巨头,就像让中国的汽油车赶超欧洲的汽车工业水平,这不大可能。但在基于结构设计药物的新赛道上,诞生中国的十亿美元分子充满希望。”郭春龙憧憬道。


现在,水木未来仍处于发展的早期阶段,员工规模也仅有10余人,近期刚刚完成天使轮融资,并计划在今年第二季度启动A轮融资。但公司内部一致认为水木未来正在做一件革命性的事情,可能最终颠覆新药研发的传统方式。


“我们即使是提供服务,也不是简单把客户交代给我们的活做完,很多时候我们还要与客户细致讲解冷冻电镜可以做什么,还可以在新药研发的哪些方面发挥优势,帮助客户理清思路,提出解决方案。”王宏伟教授说。


对话


研发客:王教授您好,在20年前,您刚刚着手研究冷冻电镜的时候,这还是一个全国不超过5个课题组的冷门方向。从冷冻电镜技术最开始的发展到摘得2017年的诺贝尔化学奖,该技术迅速席卷了结构生物学领域。您怎么看待从基础研究到应用的跨越?


王宏伟:我认为无论国家发展到什么阶段,都要强调基础研究的重要性,需要有一群人热爱并能沉得下心来坚持基础研究。新冠疫情发生后,国内科研人员很快解析出病毒的基因序列信息和做出一系列发现,这些团队在2003年SARS爆发后也一直潜心在与冠状病毒相关的基础研究上,而不是一朝一夕之功。


很遗憾,过去十几年来,与冠状病毒相关的基础研究工作并不被重视。但可喜的是,若干坚持从事病毒研究的科研团队,当新冠疫情爆发时,迅速做出响应,将基础研究迅速转变为应用。因此,基础研究要长期坚持,不能因短时间内看不到适用的地方就不做,而到想用的时候为时已晚。水木未来的创立也基于多年的基础研究积累而厚积薄发的实现转化应用的。


研发客:您作为清华大学生命科学学院教授、博士生导师,清华大学生命科学学院院长,同时还创立了水木未来,您如何在科学家、学者、教师以及企业家这些不同的角色之间进行转换?


王宏伟:每一个角色对我来说都有很大不同。我越发意识到成果转化与科研工作是不一样的。两者的既定目标不同。学校更多做原创性的科研成果以及培养学生,企业则要有自己的产品。学术更多要求原创性,学校是从0到1,企业是从1到100。


很多时候,做企业比做学术要考虑更多,一个产品要成为一个药,有很长的路要走,需要有经营理念,包括筹资、招人、管理和开拓市场,把产品线做起来,这些都很不一样。郭总时刻思考的是如何优化产品、降低成本、提高效率。而在学校,我们从事基础研究对成本的要求没有企业这么高。我在水木未来中的角色还是提供科学方面的筹划,运营则更多是郭春龙这边负责。


研发客:水木未来基于冷冻电镜和高性能计算,依托清华大学生命学科的科研资源,推动生命科技成果转化,加速原创新药研发。您认为,国内新药研发能力及需求与水木未来所提供的服务其匹配度怎样?


王宏伟:近些年来,国内生物制药创新发展很快,水平从国际上来看获得了长足的进步。药物研发需求与水木未来的服务较为契合。我整体感觉与行业还是非常有共同语言。我们会对每家新药研发企业的需求进行分析,有些公司对冷冻电镜还不太熟悉,未来我们需要跟行业进行更多的合作和解读,通过具体的案例宣传,让更多新药研发人员认识到冷冻电镜的作用和价值。


(冬蕾编辑整理)


栏目预告

由水木未来与研发客合办的栏目“见微知著”即将推出。本专栏共分2个部分——“见微”栏目致力于筛选出在某一领域的发展中有重大标志意义与指导作用的文献,在解读专家团队的指导下解读整篇文献并翻译其重点部分,帮助同仁们轻松把握学界的最新成果;“知著”栏目致力于解读并部分翻译揭示制药行业发展新趋势新动向的文章,帮助各大药企更深刻更精准地把控市场变化与行业动态。为保证更新质量,两栏目的更新频率均为双周,欢迎各位同仁们学习,检验并提出意见。

(本文特别感谢水木未来王莉老师和DIA中国王彤焱老师的帮忙)



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