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来凯医药:大公司的管线战略,Biotech的灵活战术 | 江湖
施樱子·1月以前
江湖

• 来凯医药“站在产品线整体布局的角度考量,希望多个产品相互之间能产生协同作用。这有点像数学中的不同排列组合,又有点像现在年轻人特别喜欢的乐高组合”。

• 来凯医药自主研发产品线关注的是如何激活人体自身免疫来清除导致肝纤维化的aHSC细胞,与肿瘤免疫治疗在机理上是相通的,所以来凯可以同时开展针对肿瘤和肝病治疗的药物研发。


一家biotech,靠什么持续赢得投资人的信任? 


“成功的生物技术公司,其产品一定要能帮助患者,并支撑公司的可持续发展”,这是来凯医药创始人吕向阳博士一直秉承的观点。他认为做到这点,体现的是公司管理者以患者需求为中心的产品管线构建和开发能力,而这亦是生物技术公司的核心价值所在。


就在上周三,处于临床阶段的生物医药新锐来凯医药宣布完成6,100万美元D轮融资,这是来凯近两年获得的又一笔大额融资,再次证明了吕向阳博士阐释的来凯价值。


来凯医药的管线设计,考虑了多重要素的平衡。选择的产品在拥有国际竞争力的同时,兼具短、中、长期多阶段成功的可能。其中既有10余项自主研发免疫治疗产品,针对肿瘤及肝纤维化/肝硬化相关疾病,并引领全球肝病免疫治疗;又有4个从诺华引进的临床阶段抗肿瘤药物,可环环相扣形成不同的抗肿瘤组合。可以说,来凯的产品线透露出吕向阳博士及公司团队对新药研发的独特洞见。


吕向阳博士


吕向阳博士是最早加入诺华生物医学研究中心(Novartis Institutes for BioMedical Research, NIBR)的科学家之一,亲自参与或领导完成了二十余个新药研发项目。


2007年,他回到上海参与建立诺华(中国)生物医学研究中心,负责诺华(中国)生物医学研究中心(CNIBR)的新药研究和诺华全球肝病领域的新药研究,这些工作很多是从零起步。因此,在吕向阳博士看来,来凯医药算是自己的第二次创业。


在古挪威语中,Laekna(来凯)寓意“治愈”,这也是创办公司的初心。他认为,来凯团队对比其他同类公司有三点明显的差异化优势:

第一,在新药研发方面的丰富经验所形成的知识储备(Know-how),即知道做什么样的研究才是真正的创新;

第二,如何用新药研发来解决未满足的患者需求并就此采取相应的研发策略;

第三,建立了一支有强大执行力的团队。


在下文的采访中,吕向阳博士将具体阐释隐含在来凯产品线背后的新药研发深层逻辑。


执着于创新,亦兼顾风险平衡


研发客:来凯医药从2017年4月投入运营至今刚好5年,这5年来的发展中,来凯达成了哪些您认为最重要的里程碑?


吕向阳:来凯成立5年取得的最大里程碑是构建了一条有国际竞争力的产品管线。作为一家生物技术公司,拥有技术平台优势只是基础,而最终决定一家公司能否成功,还在于产品管线的价值。


我特别期待来凯的新药研发能在国际上有一定的地位,所以我们十分重视产品线的打造,并制定与公司资源和发展目标相匹配的产品开发策略。公司陆续从诺华引进了4个临床阶段在研产品,也启动了自主研发的产品管线,目前这些产品的研发进度均在全球处于第一梯队。研究进展最快的LAE002(AKT强效抑制剂),已在中美两国开展相关的注册临床研究;自主研发品种,利用免疫疗法治疗脂肪性和病毒性肝硬化,也在向临床研究申请方向快速推进。


研发客:有一段时间生物医药界特别热衷外部引进,近期又一股风转向了自主研发。我看到来凯医药的产品线构建则采用了两者相结合的方法,这里面包含着怎样的考量?


吕向阳:

产品线布局需要考虑创新与风险的平衡,所以要对产品的创新程度及短中长期成功可能性进行组合。这一点在大公司的产品线构建中也是非常普遍的做法。


来凯很确定不会做Me too类型的新药研发,因为我在惠氏制药(现为辉瑞)和诺华工作的20多年里,一直从事的都是原创性新药的研发。而来凯的目标是做国际水平的创新药研发,产品肯定要新,比如我们的肝硬化免疫疗法,属于新治疗理念,其创新程度全球领先,据现有调研,全球还未有其他公司开展针对这一类适应症的同机制药物研发。


但如果一味追求从头开始研发全新机制的产品,公司的经营风险就会非常高,融资也可能遇到困难,导致公司无法持续经营。即使在大制药公司(MNC),类似来凯肝硬化这样需要从概念验证做起的项目,也只占到公司项目总数的极小部分,多数项目虽属于创新药研发,但都有多家公司参与,且在靶点和机制上已经取得一定的数据验证。


所以为了平衡风险,来凯一方面要做自己的原创新药,另一方面也要布局一批研发已经进展到一定阶段,且具有差异化、能极大满足患者需求的产品。如引进的两款AKT抑制剂LAE002和LAE003,在卵巢癌、胃癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤等适应症领域及部分罕见病,GSK和诺华此前已先后完成了20多项临床Ⅰ/Ⅱ期研究。引进这样有临床验证的产品,大大节约了原创新药前端需要耗费的约5年时间,增强公司短期成功的机会,这样我们才能做到在短、中、长期中,都存在产品研发成功的可能。



重视协同效应,引进产品环环相扣


研发客:来凯引进的4个产品都来自诺华,而且这些产品的引进分多次完成,这里面的故事能跟大家分享一下吗?


吕向阳:

4个产品都从诺华引进,首先是刚好有这样的契机。自2016年起诺华因产品管线策略调整,准备将公司的精力更多聚焦于新modalities产品,譬如细胞治疗,基因治疗和放射性配体类产品研发,因此有一大批项目计划对外授权。


实际上在引进项目时,来凯评估了很多家公司的项目。从新药舵手的角度看,由于我在诺华的工作经历,比较熟悉立项流程,所以最后成功交易的产品都来自诺华。


至于分多次引进,那是因为要依据公司的需要和产品线布局策略,而诺华也不会轻易把4个产品一次性授权给来凯,双方的信任度是随着合作逐渐增加。诺华将第一个产品授权给来凯的时候,公司刚刚创立,只有几个人,获得产品凭借的是个人和团队的信誉。第二个交易发生时,来凯正在逐渐成长起来,并完成了A轮融资,这时候诺华更加相信来凯有能力推动诺华一些优质项目的后续开发,所以他们把多个产品的全球权益授权给来凯。


来凯最终从诺华引进了4个产品,这对于初创型公司而言是很难得的。2020年诺华在JPM年会报告中提到:近年诺华一共完成了88个项目的对外授权,其中来凯获得了4项。尤其值得一提的是,诺华选择持有来凯的部分股份,这些都说明诺华对来凯的未来发展是有充分信心的。


研发客:我们看到来凯引进的项目,每个药能可能单独成药,有些又能两两联合甚至三联合用药、从而聚焦一种新的疾病。这是一开始就设计好的吗?


吕向阳:

引进项目时,我们首先考虑的还是产品的创新程度,需要是有潜力成为First-in-class或效果/安全性均有显著优势的产品。同时我们还会站在产品线整体布局的角度考量,希望多个产品相互之间能产生协同作用。这有点像数学中的不同排列组合,又有点像现在年轻人特别喜欢的乐高组合。


来凯引进的第一个项目是LAE001,目标疾病是抗雄激素治疗耐药的前列腺癌。这一疾病领域已有阿比特龙上市,但这个产品抑制的靶点只有CYP17A,而LAE001能同时抑制CYP17A和CYP11B2两个靶点。所以LAE001在治疗中无需与糖皮质激素联用,这是其对比阿比特龙一个明显的潜在优势,有助于减少激素治疗的副作用,提高病人用药的耐受性及生活质量。我们在Ⅰ期研究中也已初步证明LAE001单药使用的可行性(ESMO 2021 597P)。



而与诺华进行的第二次交易即引进两个AKT抑制剂,初衷也是为了解决抗雄激素耐药前列腺癌等治疗需求。因为AKT抑制剂与抗雄激素药联用,可以在治疗上产生明显的协同作用(ESMO 2021 599P)。同样的,引进第4个产品PD-L1抗体LAE005,同样也是出于其可能与前两款药物在治疗中产生协同作用的考量,希望对临床上常见的PD-1/PD-L1耐药特定实体瘤发挥治疗效果。


我们在引进产品时会考虑每个产品单独成药的潜力,同时又会考虑多个产品联合用药的可能。在现有的肿瘤治疗临床实践中,单药效果的有限越来越突出,未满足的需求随之增加,联合治疗以获得更佳疗效是大势所趋。因此来凯的管线组合可以将产品治疗的适应症拓展到更大领域,以满足更多患者的需求。


看好AKT抑制剂,解决肿瘤耐药问题


研发客:问一个尖锐的问题。来凯重点布局在AKT抑制剂,这是一个有希望的潜力靶点,但是此前不少大公司都在这个靶点上有过折戟的经历,为什么来凯敢于去尝试?


吕向阳:

PI3K-AKT信号通路对于细胞增殖、凋亡等多种生理过程都发挥关键调节作用,同时其过度激活会促进肿瘤细胞的耐药和转移,已有研究发现患者接受化疗、靶向治疗或肿瘤免疫治疗后的耐药,不少都与AKT表达上调有关。因此,我认为AKT抑制剂很可能会改善耐药肿瘤的治疗现状。另外,诺华已经完成的多项临床试验也恰恰提供了宝贵的临床证据。


所以来凯的AKT抑制剂研发,重点针对的是一线治疗耐药的病人,如铂耐药的卵巢癌或者抗雄激素治疗耐药的前列腺癌。而这些耐药病人也具有更高的未满足需求,更能体现出AKT抑制剂的价值。目前在来凯的产品线中,AKT与化疗、靶向药、激素以及PD-1/PD-L1抑制剂联用的多项研究都正在开展,我们期待它能够解决肿瘤耐药的问题。


至于此前有多家公司的研发失败经历,我认为原因可能有很多。有可能是业界对AKT靶点的生物学机制了解不够,也可能是化合物还不够好。虽然有一些公司放弃了AKT抑制剂研发,但也有跨国公司如罗氏和阿斯利康一直在坚持,并且在近期公布了令人鼓舞的临床数据。目前来凯的AKT抑制剂与这两家公司的研发进度都处于国际第一梯队。


我认为新靶点产品在研发过程中遇到些挫折也是很正常的,PARP抑制剂的研发过程就是一个很好的例子。当时赛诺菲的PARP抑制剂研发失败后,默沙东就把自己的在研药物转让给了TESARO,辉瑞也将产品转让给了Clovis Oncology,而当阿斯利康的PARP抑制剂成功获批上市后,其他两个被出售的产品也很快获批。所以新靶点产品最终要研发成功,还是需要一些耐心和学习完善的过程。



研发客:令人印象深刻的是,来凯的LAE002已经获得中美两国药监机构同意,开展支持产品上市为目标的全球多中心II期临床研究,显示出来凯在全球临床开发方面的资源和能力。是否可以介绍一下来凯的开发策略?


吕向阳:

作为初创型生物技术公司,我们在产品开发时要选择更灵活的战略。大公司的产品瞄准的是乳腺癌、前列腺癌这样的大适应症,而来凯作为初创公司,研发铂耐药卵巢癌这样相对更细分的适应症,既能避开与大公司的正面竞争,又能合理安排公司资源在更多项目上的开展。


铂耐药卵巢癌的治疗在中美两国及全球都还存在着巨大的未满足的患者需求,这也是两国监管部门同意LAE002开展国际多中心Ⅱ期临床注册试验的出发点。但针对这个方案的沟通过程也不容易,好在此前诺华曾经开展的LAE002(afuresertib)的Ⅰ/Ⅱa期试验基础扎实,其疗效显著优于现有临床疗法。另外很重要的一点在于铂耐药卵巢癌在中美两国指南上的标准疗法是一致的,这些都促成了国际多中心Ⅱ期注册临床试验的开展。我认为最关键的还是事先要与监管部门充分沟通,并达成一致意见。


这项Ⅱ期注册研究的代号是PROFECTA-Ⅱ,已分别于2020年6月和2021年3月在中美两国入组了首例患者。从目前的初步结果看,医生和病人的反馈都很积极,部分病人的肿瘤在治疗后实现完全或部分缓解。如果最终试验达到预定的临床结果,我们将尽快在中美两国同步递交新药上市申请。


征战肝病,引领免疫治疗新方向


研发客:来凯自主研发的产品也亮点颇多,比如在肝硬化治疗领域的创新引领。作为一家Biotech,产品线能够横跨肿瘤和肝病两个不同领域,来凯是如何实现的? 


吕向阳:

肝病药物一直是我长期从事研究的领域。众所周知,中国是“肝病大国”,病毒感染、脂肪性、酒精性肝炎引起的肝纤维化、肝硬化夺走了许多中国人的生命,而且迄今尚无有效的治疗方法。在诺华期间我们从头开始创建了全球肝病新药研发平台。


肝纤维化发生的罪魁祸首是被激活的肝星状细胞(aHSC)的累积,NASH和肝病毒感染等引起的肝损伤会导致肝星状细胞的激活和增生,进而帮助肝细胞的修复,该细胞在正常人体内会被免疫系统及时清除,因此80%肝脏有脂肪堆积的人都不会发生NASH和肝纤维化。但有些NASH病人的免疫系统被耗竭,无法清除aHSC细胞,这就导致肝纤维化乃至肝硬化的发生。


来凯的自主研发产品线关注的正是如何激活人体自身免疫来清除对人体有害的细胞。从这个角度看,激活免疫来清除导致肝纤维化的aHSC细胞,与肿瘤免疫治疗在机理上是相通的,所以来凯可以同时开展针对肿瘤和肝病治疗的药物研发。


我认为在肝硬化方面,来凯的研究是具有颠覆性的创新尝试。之前很多治疗脂肪性肝硬化的药物,都是针对脂肪性肝炎发生的单一机制,结果大多数都失败了,所以来凯提出这样一个非常新颖的想法,希望通过激活免疫来清除aHSC细胞,从而逆转肝纤维化。


目前来凯已经筛选到一些临床前的候选抗体,可以在小鼠肝病模型中,减少肝脏中aHSC细胞的数量,并阻止肝纤维化和肝硬化的发展。目前产品正在开展临床前的药理毒理研究,之后就可能会进入到临床研究阶段。


研发客:非常期待看到来凯未来的飞速发展。那么您认为接下来5年,来凯医药还会有怎样的里程碑事件发生?


吕向阳:

我希望来凯很快会有获批上市产品并进入商业化,真正造福患者。而自主创新的产品,也会在未来1~2年逐步进入临床研究阶段,这方面我们非常希望能在早期阶段就与全球大公司合作,一起完成产品的开发。肝病有着巨大的未满足的临床需求,完成研究需要投入很多的资源,一旦产品上市市场回报也会相当可观,希望来凯能在肝病领域贡献自己的力量。

文章关键字: 来凯医药 管线战略 Biotech
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