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高血压治疗十年寂寞,中国有望率先终结 | 第一现场
储旻华·2020-09-15
第一现场
中国将是全球首个将沙库巴曲缬沙坦全面应用于高血压治疗的市场。

✔  我国是全球高血压患者最多的国家,但疾病知晓率、治疗率和控制率相对较低,不少患者未得到有效治疗

✔  目前全球常见的高血压药物种类包括:CCB(钙通道阻滞剂)、ACEI(血管紧张素转化酶抑制剂)、ARB(血管紧张素受体拮抗剂)、利尿剂和β受体阻滞剂五类

✔  进入20世纪80年代以后,逐步明确了利钠肽系统是调控人体血压、水盐代谢和心血管系统的分子基础之一,并藉此开发出了基于利钠肽系统的新型降压药物。

✔  今年4月底,诺华制药在中国提交了重磅心衰药物诺欣妥®(沙库巴曲缬沙坦)的高血压适应症申请


撰文| 储旻华


提起高血压,相信大家都不陌生。几乎每个人身边都有亲戚或朋友得了高血压的,特别是年纪大的长辈,患有高血压非常普遍。得了高血压怎么办?你可能会说,吃降压药呗。那吃了药就没事了吗?一直吃降压药会不会成瘾?


急诊科医生、微博大V“最后一支多巴胺”在他的博客里讲述了一位高血压患者的故事。某一天深夜,120送来了一位68岁的来自农村的男性脑出血患者,这名患者在推进抢救室时,已经处于深昏迷的状态,心电监护提示血压高达210/100mmHg。大约3小时前,患者在家中做家务时突然倒地,并伴有大小便失禁。从患者家属口中得知,该名患者已经患有高血压25年,但平日血压控制不好,也没有按医嘱用药。3年前曾经发生过一次脑出血。这名患者最终因病情过重,入院第三天离世。


可见,高血压并不是个小病,如果没有得到有效控制,会导致严重后果,甚至死亡。不少老年人非常重视身体保健,却恰恰忽视了高血压,以为没感觉就没事。调查显示,我国是全球高血压患者最多的国家,高血压患病人数约为2.7亿,但疾病知晓率仅为51.5%,也就是说,有一半高血压患者不知道自己患有高血压。而且,部分患者对高血压还存在一些误区,比如,是药三分毒,血压降下来就能停药等。这导致总体上,我国高血压患者的治疗率和控制率均处在相对较低的水平,分别为46.1%和16.9%。


2018年欧洲高血压指南也指出:绝大多数高血压患者血压控制不达标的事实提示目前治疗方案有效性不足,需要探索新的治疗方案。


那么,高血压当前的治疗方法是什么?近期有没有新药出现呢?


十多年没有高血压新药上市


《中国高血压防治指南(2018年修订版)》指出,高血压治疗的根本目标是降低发生心脑肾及血管并发症和死亡的总危险。在治疗上,应在改善生活方式的基础上,根据高血压患者的总体风险水平决定给予降压药。


常用降压药物包括 CCB(钙通道阻滞剂)、ACEI(血管紧张素转化酶抑制剂)、ARB(血管紧张素受体拮抗剂)、利尿剂和β受体阻滞剂五类,以及由上述药物组成的固定配比复方制剂。



由于在临床上发现ACEI和ARB类药物在作用上的限制,科学家们开始寻找新的突破口。


2007年,美国FDA批准了首个肾素抑制剂阿利吉仑。临床试验结果显示,阿利吉仑具有24h平稳且持续的降压效果,并提示相对ACEI和ARB有更好的器官保护作用。不过,该药对心脑血管事件的影响尚待大规模临床试验的评估。


自此之后,在高血压治疗上,已经长达十多年未有新型药物面世。


重磅心衰药再战高血压


不过,这一情况有望在近期得以改变。


今年4月底,诺华制药在中国提交了重磅心衰药物诺欣妥®(沙库巴曲缬沙坦)的高血压适应症申请。这是该产品在全球提交的首个高血压适应症申请,若一切顺利,有望在明年获得批准,而中国也将成为全球第一个将沙库巴曲缬沙坦全面应用于高血压治疗的市场。


作为全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI),沙库巴曲缬沙坦在心衰治疗上具有里程碑式的意义。2015年7月,该药率先在美国获得批准用于射血分数降低的慢性心力衰竭患者(HFrEF),随后在欧洲等多个国家获批上市。2017年7月,原国家食品药品监督管理总局(CFDA)正式批准其在中国上市用于HFrEF的治疗。


其实,早在上世纪80年代,人们就已经认识到利钠肽系统对人体血压的生理调控作用。但受制于利钠肽药理学特点,无法做成口服降压药,一直没有在临床大规模应用上实现突破。沙库巴曲缬沙坦的出现打破了这一僵局,它包括两个药物:常见的ARB缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂(NEPI)前体药沙库巴曲。NEPI可以增加循环中的利钠肽,从而起到利钠利尿、扩血管、神经内分泌拮抗、抑制纤维化和心肌细胞肥大增生的作用。但是,NEPI会同时升高RAAS系统中的血管紧张素II,导致作用相互抵消。因此,必须在应用NEPI的同时抑制RAAS系统。诺华制药于是将缬沙坦与沙库巴曲联合,开发出了新型的RAAS和NEP双重抑制剂沙库巴曲缬沙坦,开发代号为LCZ696。


此外,为了提高药物组合的生物利用度,解决两个药联用而产生的竞争吸收和排泄等问题,诺华制药创新性地将这两个药物制成摩尔比1:1的共晶体,而非单纯的复方。共晶的结构使药物的成分和结构更加稳定,促进药物吸收,并提升生物利用度。


抗高血压疗效得到临床研究证实


从机制上来说,沙库巴曲缬沙坦所包含的两个成分NEPI和ARB均有降低血压的作用,且缬沙坦本就是传统的降压药物。与传统降压药物不同的是,除了传统五大类降压药具有的抑制升压系统的效果外,沙库巴曲缬沙坦增强利钠肽系统,兼具增强降压系统的效果。因此,在开发心衰适应症的同时,诺华公司也在全球开展了多项沙库巴曲缬沙坦治疗高血压的临床试验,并展现出很好的降压效果。


早在2010年,发表在《柳叶刀》杂志上的一项研究就初步证实,在轻中度高血压患者上,沙库巴曲缬沙坦的降压效果优于单纯使用缬沙坦。截止目前,已有13项沙库巴曲缬沙坦针对不同高血压人群的临床试验的完整数据在同行评议的学术期刊上发表。


今年7月,青岛市立医院Qiang Geng等在Cardiology杂志上发表了沙库巴曲缬沙坦多个高血压研究的meta分析结果,研究分析了1999年9月至2019年7月开展的12项沙库巴曲缬沙坦与ARB药物对照用于高血压治疗的随机研究,共包括6,064例患者。结果显示,与ARB药物相比,100mg和200mg的沙库巴曲缬沙坦均能更有效地降低患者的血压(BP),包括收缩压(SBP)和舒张压(DBP)。其中,200mg沙库巴曲缬沙坦相对ARB可降低SBP 4.94 mm Hg,DBP 2.24 mm Hg。



此次在中国的上市申请则是基于北京大学第一医院霍勇教授牵头的一项III期多中心、随机、双盲、阳性对照的研究结果。该研究的详细结果于2019年发表在《临床高血压杂志》(Journal of Clinical Hypertension)。研究共纳入了1,438例18岁及以上的亚洲轻中度原发性高血压患者(平均坐位SBP≥140至<180 mm Hg),其中中国患者占85%,并选取了ARB类药物中降压效果最好的奥美沙坦作为对照药。


结果显示,治疗8周后,沙库巴曲缬沙坦的降压效果显著优于奥美沙坦,且能明显改善患者的血压应答率和达标率。




强大的器官保护作用


除了强效降压外,在多年的临床使用中,沙库巴曲缬沙坦被发现对心脏、肾脏、和血管具有很好的保护作用,可降低高血压患者的心脑肾以及血管并发症的发生和死亡风险,为患者带来额外获益。


一项针对欧洲原发性高血压患者心血管重构的多中心、随机、对照研究结果显示,用药52周后,相对于奥美沙坦,沙库巴曲缬沙坦能显著降低左心室质量(LVM)和左心室质量指数(LVMi),逆转心血管重构,并且能更有效地降低中心脉压(6.54 vs 3.04 mm Hg),起到血管保护作用。



针对心衰患者开展的PARADIGM-HF研究中,对慢性肾病(CKD)患者群的亚组分析显示,与依那普利相比,沙库巴曲缬沙坦能显著降低肾脏复合终点(eGFR下降≥50%或终末期肾病)的风险,沙库巴曲缬沙坦组eGFR年平均下降值(1.61 ml/min/1.73 m2/年)显著低于依那普利组(2.04 ml/min/1.73m2/年),提示沙库巴曲缬沙坦具肾脏保护作用。



“中国战略”触发全球首个高血压申请


为什么诺华会选择在中国提交首个高血压适应症的上市申请?


最主要的原因是中国市场已成为该集团的重要业绩增长点,其地位愈来愈重要。2018年中国市场的销售额首次超越日本,成为诺华全球第二大单一市场。2019年诺华在华销售额增长了13%,达到了22亿美元。在此背景下,诺华的全球战略正在向中国倾斜。在2019年的财报中,该公司披露,随着中国医药政策改革的不断深入,未来5年内诺华制药要在中国市场提交30份新药申请(包括新药和新适应症),并且计划自2024年开始,力争在中国达到90%的新药全球同步申请率。


另一方面,在高血压治疗上,与欧美等发达国家患者普遍得到较好的管理不同,我国存在很大的未满足需求。调查发现,我国18岁以上人群高血压患病率为23.2%,达标率仅为16.8%。而血压水平与心脑血管病发病和死亡风险之间存在密切的因果关系,会引发脑卒中和冠心病事件。人群监测数据显示,我国脑卒中的年发病率为 250/10 万,冠心病事件的年发病率为 50/10 万,均显著高于西方国家。


按照当前的新药审评速度,若明年能顺利获批,中国就会成为诺欣妥®第一个被应用于高血压适应症的市场。在高血压的治疗上,已经十余年无新药面世,因此作为一款全新的高血压药物,它也给中国学术界带来一个极好的机会,有可能在临床实践上第一次走到国际前列。


据悉,在中国提交申请后,诺华制药还在日本和俄罗斯提交了高血压适应症的上市申请。预计未来,诺华制药应该会在全球更多市场将诺欣妥®应用于高血压的治疗。


参考资料:

1.  最后一支多巴胺的博客:他从不控制高血压,第二次脑出血后死亡!

2.  段自田, 韦应社. 肾素抑制剂治疗高血压的研究进展[J]. 实用心脑肺血管病杂志, 2012(06):946-947.

3.  Feng L , Karpinski P H , Sutton P , et al. LCZ696: a dual-acting sodium supramolecular complex[J]. Tetrahedron Letters, 2012, 53(3):275-276.

4.  Geng Q , Yan R , Wang Z , et al. Effects of LCZ696 on Blood Pressure in Patients with Hypertension: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials[J]. Cardiology, 2020:1-10.

5.  Wang Z, Chen Z, Zhang L, et al. Status of Hypertension in China: Results From the China Hypertension Survey, 2012-2015. Circulation. 2018;137(22):2344-2356.

6.  《中国高血压防治指南》修订委员会. 中国高血压防治指南2018年修订版[J]. 心脑血管病防治, 2019, 019(001):1-44.

7.  诺华公司官网

8.  Huo Y , Li W , Webb R , et al. Efficacy and safety of sacubitril/valsartan compared with olmesartan in Asian patients with essential hypertension: A randomized, double‐blind, 8‐week study[J]. Journal of Clinical Hypertension, 2018.

9. Damman K , Gori M , Claggett B , et al. Renal Effects and Associated Outcomes During Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure[J]. Jacc Heart Failure, 2018:S2213177918301343.

10. Schmieder RE, Wagner F, Mayr M, et al. The effect of sacubitril/valsartan compared to olmesartan on cardiovascular remodelling in subjects with essential hypertension: the results of a randomized, double-blind, active-controlled study. Eur Heart J. 2017;38(44):3308-3317. doi:10.1093/eurheartj/ehx525




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