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新药研发真的需要激情 | 遇见 Mark Chiu博士
戴佳凌·2020-01-18
遇见
类克、喜达诺这些响当当的生物重磅药背后有一位华裔科学家的身影——质朴仁心和创新热情的Mark Chiu博士。

热情是创新研发必不可少的因素。对科学研究的热情,为病人谋取福祉的热情,都是一直以来激励着我在生物制药与蛋白工程领域奋发的原因。

——Mark Chiu博士

撰文 | 戴佳凌


类克 (Remicade)、喜达诺 (Stelara)、达雷木(Darzalex)这些响当当的生物重磅药背后有一位华裔科学家的身影—— Mark Chiu博士(丘博士)。我第一次遇见丘博士是在去年北京大学创新论坛,当时因为行程比较紧张,我们并没有找到机会细聊,丘博士儒雅的科学家气质当时给我留下了深刻印象。之后,听一些朋友提起过他师从两位诺贝尔奖得主的跨界背景,让我对他的经历越发好奇。终于,在刚结束的第38届JP摩根年会期间,我们有机会一起坐下来聊聊他的故事。


丘博士是一位在生物制药与蛋白工程方面有着非常杰出贡献的资深科学家,先后在美国雅培与强生工作多年,在职业生涯内曾经主导研发过多个世界级的重磅药物。


丘博士和他的夫人在瑞士


作为一位专注于蛋白领域研发的资深科学家,丘博士不但学术背景相当扎实,其在跨领域的科研生涯中更是师从两位诺贝尔奖大师,第一位是苏黎世联邦理工学院的理查德•恩斯特(Richard Ernst)教授,曾因高分辨率核磁共振波谱研究而获得诺贝尔奖;另一位是瑞士巴塞尔大学生物中心的沃纳•阿尔伯 (Werner Arber) 教授,因发现限制性酶而获得诺奖。他们胜于千言的言传身教令丘博士获益匪浅,为其后来的跨领域科学研究奠定了坚实的基础。


研发客总裁戴佳凌(右)与Mark Chiu博士合影


以下是JPM期间我们之间的专访实录


问:Mark您好!听说您出生在美国,可足迹却遍布全球,如欧洲、南美洲、香港、夏威夷、斐济群岛、甚至还有电影《复仇者联盟》中的神秘基地塔希提(大溪地)岛。是什么样的机缘把您带到这么多有趣的地方?您又是如何适应不断变化的新环境的呢?


Mark谢谢您的问题。按照当下的说法,我是地地道道流着中国血液的ABC。我的祖父是宁波人,父亲在上海出生,后来移民到了美国。我的母亲生在塔希提岛,外祖父也是中国移民,而外祖父的弟弟还担任过塔希提岛的市长。我出生在美国南卡罗来纳州,因为父亲经商,在不同的地方做生意,我们一家就随着他不断变化的工作去了不同的地方。


我们从最早的南卡罗来纳州,搬迁到了旧金山,之后去到了南美洲的哥伦比亚,后来又到了夏威夷、 香港 、关岛,最后搬回了旧金山。在整个不断变迁的过程中,是整个家庭的温暖和爱,让我快速适应了种种挑战。等我自己成家立业之后,就自然而然地习惯了四处奔走的生活。


问:您在哪里读的大学?最初的专业是什么?大学毕业后您是直接去攻读博士学位的吗?

Mark:我在加州大学伯克利分校大学完成了本科学业,主修生物物理学。在这一学习过程中,我看到新科技的发展会逐渐引领出崭新的交叉领域,而不同科技领域之间又有着极其重要的联系。


举个例子,生物学和化学已经发展得非常紧密,但如果我们转过来从物理学的角度来看生物学,又会发现一片新天地。正是这个原因让我立志专注于跨领域的研究方向,而我在数十年工作中所获得的研究成果,也确实得益于自己跨领域的知识体系。


虽然我确实喜欢科研工作,不过大学毕业后,我并没有直接攻读博士学位,而是去了一家位于加州名为Microgenics的小型生物科技公司,负责管理有机化学实验室,当时工作的重点是使用 β-乳酸酶测定在医疗诊断方面的应用。这家公司发展得很快,我刚进去的时候只有12位同事,但短短2年之内就增加到了185人。


我当时负责研发的技术,后来成功授权给罗氏的诊断部门进行商业开发,该技术也帮助奠定了日后生物研发领域广泛被采用的细胞蛋白质与蛋白质之间相互作用的部分技术基础。这个经验令我印象深刻——是金子总会发光,只要科研基础扎实,商业定位正确,总会成功。


问:您的事业发展已经很顺利了,后来为什么又回到学校继续攻读博士学位,并选择生物化学作为研发方向?

Mark:在Microgneics工作的时候,有一次偶然的机会下,我参加了一个讲座,被生物分子结构与功能之间的神奇关系深深吸引住了。当时我就清楚地看到了这一研究方向是生物科技的重要领域,在未来肯定会大大造福人类。于是,我选择到伊利诺大学的生物化学系攻读博士学位。


伊大在生物化学方面相当有造诣,有多位著名教授,亦与很多世界顶尖的科研机构合作,例如我当时的研究课题就是和巴黎大学、Scripps研究所、加州大学等全球一流的实验室进行合作的,这让我随时都处于世界生物科技的最前沿、获取最新的资讯。在伊大攻读博士时,我充分领略到化学、物理学和细胞生物学的不同分支之间那种奇妙的互动。我的研究课题侧重于如何使蛋白质具有新的活性,比如将肌红蛋白改造成其他血红酶等。通过培养和分析蛋白质之间的联系,我们能够快速测试不同的新想法,从而获得更好的候选药物分子。


问:听说您和大多数学者不一样,您博士后的研究生涯是在瑞士而不是在美国,为什么?

Mark:瑞士的优美风景固然非常吸引我,但真正让我起心动念的,是在那里可以得到两位诺贝尔奖大师在研发方面的亲自指导。苏黎世联邦理工学院的理查德•恩斯特 (Richard Ernst) 教授,曾经凭借高分辨率核磁共振波谱的研究获得了1991年的诺贝尔奖。核磁共振技术可以用于分析液态下的肽链结构,以及直接分析自然状态下的蛋白质结构,所以非常重要。


而另一位是瑞士巴塞尔大学生物中心的沃纳•阿尔伯 (Werner Arber) 教授,他曾因为发现了限制性酶,以及在重组DNA技术的发展研究而获得了1978年的诺贝尔奖。在这两位大师的亲自指导下,我在跨学科间的交叉领域和知识融合方面有着进一步的开拓和深入认识。在瑞士做科研这6年,我同时还有一个意外收获,就是学会了另外两种语言—— 德语和法语, 它们对我和欧洲的科学家们直接沟通非常有用。


理查德•恩斯特 (Richard Ernst) 和沃纳•阿尔伯 (Werner Arber) 教授


回到美国之后,我在多个学术机构和研究所担任顾问,  如在宾夕法尼亚州立大学生物技术咨询委员会及美国生物分子交互技术中心担任董事会成员等;还有在美国蛋白科学期刊担任编辑,  也在美国能源部基因生命项目担任过咨询顾问。这些经历大大拓宽了我在科学方面的认识幅度,深深领悟和理解到生物科技的前沿发展方向。


问:您后来是如何进入制药业的?您在这个行业里,负责过哪方面的研发工作?

Mark:除了在各个不同机构担任科学咨询工作,我还有一个身份是在新泽西州西东大学担任终身教授,在那里进行原核膜蛋白的研究。有一次,我的项目组和雅培联合举办了一场相关的学术研讨会,而会议之后雅培对我的研究非常有兴趣,于是向我提出邀请,让我去雅培创立一个哺乳类动物的膜蛋白研究小组。该小组负责产生功能G-蛋白耦合受体、电团和酶,用于小分子药物发现;而纯化膜蛋白则可用于获得激动抗体以及作为药物发现的工具。我觉得这是一项很有意义的工作,就转向了制药界。


后来,我又在强生负责生物药物的早期研发工作。最让我感到欣慰的是,我带领的团队曾在15个月内破纪录地完成了一个新的双特异抗体平台从POC (概念证明)到NME 新药状态的验证。后来,我又组建了另一个团队,针对肿瘤学、传染病学和免疫学等,研发出至少 11个双特异和多特异抗体的NME,目前还有多个这种新药处于2期和3期临床试验中。在制药领域,我有幸参与了许多重磅药物的研发,其中的几款药品目前已经在中国上市了,如类克 (Remicade)、喜达诺 (Stelara)、达雷木(Darzalex)等等 。对我而言,没有什么能比研发新药带给有需要的病人更为重要。



问:这么多年来,作为一名卓越的科学家和跨国药企的资深研发人员,药物的研发是一条漫漫长路,是什么力量激励您能走这么远?

Mark:我非常享受在蛋白质工程领域的研究。蛋白质是诊断疾病、治疗疾病的物质基础或药物,也是一切生命活动存在的基础。“人类蛋白” 在数量上远远超过基因数量,但是由于蛋白质的可变性和多样性,导致了在蛋白质研究上更为复杂和困难。


人类蛋白质也是后基因组时代最为重要的研究领域,具有无限广阔的研究前景。蛋白质工程汇集了当代分子生物学、工程学、生物物理学等学科的前沿领域的最新成就,融合了多个交叉领域的研究方向,例如把核酸与蛋白质结合,将蛋白质空间结构与生物功能结合起来进行研究等。近年来这些进展为蛋白质与酶的研究打开了一扇新的窗户,为蛋白质或酶作为创新药物的研发与应用开拓了一个新的里程。


在帮助人类治疗疾病方面,蛋白质工程如同一枚能瞄准靶心的神奇子弹 ,可以实现按照科学需求改造并创造用于特定疾病需要的蛋白质。另外, 新兴技术的进步也使得设计出能克服大分子药物不易穿透细胞膜而作用于细胞内靶点成为可能。这类创新的“工程蛋白”能通过蛋白质与其它蛋白质间的互动 (Protein-Protein Interaction),从而靶向很多从前被认为不能成药的靶点。


当然,要确保研发项目获得成功,我们必须拥有独特的方法来筛选具有生理性相关的分子。通过设计和优化这些候选分子的结构,我们才可提高生物效力,减低毒性,从而获得具有卓越药效和亲和力的药物。我可能在此有点轻描淡写,个中的复杂性当然不足为外人道,所以热情是创新研发必不可少的因素。对科学研究的热情,为病人谋取福祉的热情,都是一直以来激励着我在这个领域上奋发的原因。


问:您认为哪些科技或疾病领域具有最佳的前景,或对病患具有最大的价值? 

Mark:众所周知,双抗是可以同时特异结合2个不同抗原的双功能抗体,目前有多个双抗处于临床研发阶段。不过,癌症治疗一般都须要多药联合,加上近年药价过高一直被大家诟病,如果能设计出一种能同时靶向多个靶点的新药,不但能发挥多药联合的优势,提高疗效和减少耐药性,又能给病人带来用药的便利,同时也可节省制造成本,降低药价,所以多靶点多特异性抗体的研发绝对是一个非常值得投入的新领域。不过,知易行难,多特异性抗体的设计与制造都非常复杂,不是一般生物科技公司可以轻易驾驭的。


肿瘤以外,自身免疫性疾病也是近年来进展得很快的一个方向。不过,大部分药企都比较偏向几个病患众多的大病,例如风湿性关节炎,红斑狼疮,银屑病等。其实还很许多其他的自身免疫病,目前仍然具有非常高的未满足医疗需求。我相信如果药企能在这一方面进行更多的投入,未来前景一定非常光明。最后, 新兴科技给未来的生物医药带来很多新的机遇,如机器学习、NGS测序、冷冻电镜等在蛋白质工程方面的交叉融合等。


此外,新的蛋白质设计算法,结构生物信息学,分子力学等等也给以蛋白质为基础的药物设计带来巨大的利好。这些林林总总新技术的“融合”(注意不只是简单的“应用”), 可以帮助药企进行高通量和高功能性的筛选,从而获得非常有特异选择性的新药分子,我相信这也将是一个前景无限的未来新蓝海。


问:您如何看待中美两国在生物制药领域的合作前景?

Mark:科学本无国界,尤其是医疗科学,世界各地的病人其实都能从新的疗法中受益。作为第二代美籍华裔科学家,我坚信现在正是两国合作的大好时机。不断涌现的科技创新大大推动了生物制药的研发,从而在全球范围内让无药可治的疾病现在变得能够有药可治。每个人只要充分运用自己的知识网络和资源,不断加深学术界和产业界的横向合作, 并不断加码基础领域的研究力度,最终一定可以在医疗科学上寻找到新的突破, 在未来为人们带来更加美好的健康生活。


后记

我一直很敬佩对生物医药充满热情的科学家, 丘博士就是其中这样的一位代表。师从两位诺奖大师,做过大学终身教授,更在跨国大药企为科研打拼多年, 协力研发出多个重磅大药,  他可算是满满的人生赢家。在与他的谈话中,我能够感受到他对研发的本真和热情,以及不拘一格的新思维。我希望能够遇见更多像丘博士这样有着质朴仁心和创新热情的研发客们,也希望丘博士未来能为患者开发出更多新药。


(注:这次访谈是以英语进行,中文内容尤其是一些成语是我本人翻译邱博士的原意。)



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