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陈刚:《药物临床试验适应性设计指导原则》下企业如何申报和沟通交流? | 研发客年会主旨演讲
毛冬蕾·2020-08-09
研发客年会
将对企业的试验设计人员和统计人员带来哪些影响?


临床试验正在步入适应性设计时代。作为创新药临床试验的核心环节——试验设计方法,一种叫“适应性设计”的崭新理念开始为各国药品研发和评审人员所热议,而对适应性设计最重要的理解和认知应是在探讨和摸索的过程中形成的,如今,它正式来到中国。


2020年5月5日,国家药监局药品审评中心发布《药物临床试验适应性设计指导原则(征求意见稿)》,在起草说明说中,介绍了本指导原则的背景和目的、起草过程和指导原则框架。现在,适应性设计作为一种设计方法已被药品审评部门接受,针对适应性设计的讨论必将有助于我国临床试验水平的提高。那么,将对企业的试验设计人员和统计人员带来哪些影响?


什么是适应性设计?


众所周知,临床试验最为常用的设计是固定样本量的设计,也常被称为传统设计,被广泛地用于确证性试验,它是指对试验的数据仅在试验终止时做一次有效性分析并在试验进行中没有对试验进行任何的分析和修改。很多确证性试验是基于前期有限的数据而设计,有可能存在较大的偏差。


如何根据试验期间累积的数据对试验做出相应的修改从而修正设计的偏差就成为试验设计时需要考虑的一个重要问题。适应性设计是对固定样本量的设计进行某些调整的设计,本指导原则中适应性设计被定义为:按照预先设定的计划,在期中分析时根据试验期间累积的数据对试验做出相应修改的临床试验设计,这种修改又称为适应性修改。


值得注意的是,在2007年欧盟EMA和 2010年美国FDA发布适应性设计监管指南后,适应性设计的研究逐步推广和发展到了多种类型的试验设计,例如从多个剂量中筛选出具有潜在获益剂量的设计,到目前的多个目标人群、多个假设、多个终点和多重检验等更为复杂的设计。随着更多新的理论方法不断地推出以及应用经验不断地增多,越来越多的适应性设计在临床试验中得以应用,几乎涵盖了药物研发的各个阶段和所有的疾病领域。


有哪些优势和挑战?


许多临床试验的失败源于前期信息有限导致的设计偏差,而适应性设计因为在试验期间可以根据试验期间累积的数据对方案进行修改,以修正初始设计的偏差,从而显著增加了试验的成功率。适应性设计还可以提高试验的效率,如减少试验所需要的样本量、缩短不同研究阶段之间的时间间隔、选择更合适的终点、选择更合适的目标人群、利用相同数量的受试者获得更多的数据等。此外,复杂的适应性设计还可以在一个试验中同时处理多个试验目标、多种试验药物和多种疾病。


尽管适应性设计具有上述诸多优势,但由于其复杂性,同时也给试验设计、数据分析和结果解释,特别是试验的实施,带来了诸多挑战和问题。因此,适应性修改计划必须在临床试验开始前的试验方案和统计分析计划中预先设定。 此外,采用含有适应性修改的临床试验将对试验设计、统计分析方法和试验操作流程提出更高的要求,因此,监管机构亟需制订相关的指南予以支持并加以规范。国外一些药品监管机构已经针对如何在药物临床试验中采用适应性设计展开较多研讨,并体现在相关的指导原则或框架文件中。ICH也于2019年将临床试验适应性设计列为正式议题,正在进行国际间的协调。


三方学术协调委员会牵头


本指导原则的起草小组基于药审中心与南方医科大学战略合作建立的三方学术协调委员会,由学术界、制药工业界和监管机构代表共同组成,保证了本指导原则高效、高质量完成。本指导原则自2019年5月正式启动,分别于2019年7月和10月召开两次专家研讨会,历时12个月最终形成该征求意见稿,并将其翻译成英文。那么,适应性设计需要考虑哪些因素?常用的适应性设计有哪些?如何与监管部门沟通交流?对申报的资料要求有哪些?

在8月20日研发客第四届创新药论坛上,我们将邀请诺斯格首席科学官陈刚博士讲解《药物临床试验适应性设计指导原则》对药物临床试验带来的新变化,他同时也是该指南的主要执笔人之一、三方学术协调委员会成员。


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伴随着新版《药品注册管理办法》的出台和实施,研发过程中试验方案的变更是研究者和评价者面临的最大挑战。作为研发者和评价者,都应当关注适应性设计这一新的课题,尽快对相关技术问题深入探讨,促使国内自身临床研究水平快速提升;另一方面可培养和锻炼一支审评队伍,快速实现与国际临床研究水平接轨。


本文参考了《药物临床试验适应性设计指导原则(征求意见稿)》整理而成。


陈刚博士:诺思格高级副总裁、首席科学官


陈刚于1992-2016年分别在制药工业,监管机构和学术界/临床研究机构任职。在FDA肿瘤药物评审中心生物统计部门任负责人近8年。2003-2013年在强生公司任肿瘤药物研发统计部负责人。2013-2016任强生公司中国研发定量科学部负责人。2013-2016任强生公司中国研发定量科学部负责人。过去6年里同监管部门,工业界及学术界生物统计学部的同事一起在MRCT、一致性研究、桥接试验方面做了大量的研究工作并发表很多重要论文。陈刚博士以其药物研发审评人和申办方双重角色的经历,在药物研发过程中积累了丰富的理论和实践经验。


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