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与众不同的路径 | 肿瘤前沿
张清·2018-06-21
肿瘤前沿
IDO疫苗不仅缓解了IDO介导的免疫抑制,还削弱了IDO阳性细胞介导的普通免疫抑制作用。

撰文 | Mai-Britt Zocca (CEO and founder at IO Biotech Aps)

编译 | 胡小洁

 

IDO(吲哚胺2,3-双加氧酶)是一个被广为研究的靶点,因为不仅肿瘤细胞表达IDO,肿瘤微环境也有大量IDO表达。不同于其他同行聚焦于抑制IDO,我们把它当成一个标记物,来定位变异的癌细胞和肿瘤微环境。IO 生物技术公司将IDO当作热点搜寻靶标,一旦免疫系统对表达IDO的细胞发生作用,就会直接杀灭癌细胞。T-win疗法不仅杀灭癌细胞,而且能够在炎症环境中通过表位扩增来释放其他的免疫应答。这一方法是T-win在研项目的支柱,我们通过肿瘤标记物将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”,再联合经典的免疫治疗方法,为免疫系统提供长时间的监控和保护。

 

仅仅只是抑制IDO酶,效果并不那么理想,这在我们的意料之中,因为此举并不能有效杀灭癌细胞,也不能破坏其生长环境。

 

尽管目前在肿瘤免疫治疗领域,检查点抑制剂的研究取得了成功,但大多数病人仍未获得有效治疗。为了在无应答患者身上取得最大的治疗效果,同时提高有应答患者的疗效,维持肿瘤微环境的平衡应朝着促炎性的方向转换,例如,对效应T细胞和其他免疫细胞有很强渗透力的“热肿瘤”。因此,绝大多数患者有必要采用联合疗法来应对免疫逃逸。

 

IDO是免疫抑制发生的关键性细胞因素,也是癌症形成的重要机制,所以将IDO作为靶点就显得至关重要。在英赛德生物医药公司(Incyte)重要的III期临床试验ECHO 301(IDO+pembrolizumab联合作为黑色素瘤一线疗法)失败之后,有多家制药企业终止或缩减了他们的关键IDO项目。

 

IO生物技术公司正在开发的T-win平台,以免疫监控工具为基础,不仅仅定位和消灭癌细胞,还摧毁它们赖以生成的环境和免疫抑制微环境。IDO由癌细胞和肿瘤微环境中的免疫抑制细胞表达。通过靶向表达IDO细胞,原理上,促炎性T细胞能够覆盖由这些细胞所引起的其他免疫逃逸机制。IO生物技术公司对其IDO靶标项目持有信心,因为IO公司所采用的分析方法(MOA)与众不同。这些项目是该公司免疫应答驱动和杀灭肿瘤研究的T-win管线的一部分。

 

相比于摒弃IDO或仅关注IDO在免疫抑制方面的作用,我们将IDO视为癌细胞标记物。这样的新机制,通过充足的HLA(人类白细胞抗原)表达来定位稳定的IDO阳性细胞,在将促炎性细胞引入肿瘤微环境中的同时直接定位免疫抑制细胞。IO生物技术公司的T-win技术激活能够辨识人类白细胞抗原的促炎性T细胞。人类白细胞抗原是受限制抗原表位,来自于作为不同的T细胞靶点(如IDO,PD-L1, PD-L2, 或精氨酸酶)的正常免疫细胞所表达的蛋白。

 

应用T-win技术定位IDO


图片1.png  

1. 抗原摄入

2. 抗原呈现

3. 效应T细胞反应并扩增

4. 移植到肿瘤微环境

5. 杀灭肿瘤细胞和正常免疫细胞

6. 死亡的肿瘤细胞和正常细胞

 

大量研究探索了IDO这一靶点在免疫抑制中的作用,明确了它的益处所在,尽管关键性的试验失败了,但以它作为靶标这一核心观点价值巨大。

 

最为重要的是,IO生物技术公司对机制的理解显著不同:主动招募效应T细胞(抗Tregs)到肿瘤微环境中。

 

临床经验

T-win平台的早期研究已证实,在治疗过的非小细胞肺癌患者中,IDO作为单一治疗药物具有抗肿瘤活性作用。此外,还会带来有益的免疫应答。重要的是,针对IDO或PD-L1给这类T细胞赋能的疫苗已被证实是安全的,在已经进行的I期临床试验中显示出极小的毒性。

 

近期的体内试验证实,T-win技术能够通过改变肿瘤微环境中的免疫抑制来增加抗原特异的效应T细胞的数量,从而凸显出IDO T-win作为一种有效的免疫调节技术,具有着潜在的抗肿瘤的作用,是保持肿瘤微环境平衡的理想候选人。

 

临床试验  IO102-012 / KN-764

临床前数据显示,IDO疫苗合并检查点抑制的联合疗法是可行的。因此,免疫检查点抑制剂结合T-win技术应对更多的癌症患者有效。

 

IO生物技术公司正在进行一项关于IDO T-win技术与派姆单抗(PD-1阻滞剂)联合治疗的随机临床II期试验。(插入试验信息,包括NCT号,如可提供)

 

IDO T-win

— T-win 通过释放能够攻击和抑制肿瘤周围其他免疫细胞的促炎性细胞激素,来调节肿瘤微环境。


— T-win 激活T细胞,从而引导其直接杀灭免疫抑制靶点细胞,包括肿瘤细胞。

 

T-win 将T细胞引导至肿瘤附近,抑制正常免疫细胞的功能。T-win IDO是其他免疫疗法的补充,而不是竞争者。

 

因此,需要强调的是,IDO特异性T细胞不直接靶向作用于IDO酶,而是有IDO表达的细胞。

 

免疫抑制细胞的存在是检测点阻滞剂在癌症治疗中效用有限的主要原因。T-win的 IDO 疫苗通过激活肿瘤位点中对调节细胞(包括肿瘤细胞)有作用的特异T细胞,引发局部炎症反应。IDO疫苗吸引T细胞进入肿瘤,引发Th1炎性反应,进一步诱导肿瘤和免疫细胞的PD-L1表达,形成对抗PD1/PDL1免疫疗法来说更加敏感的靶标。

 

因此,IDO疫苗不仅缓解了IDO介导的免疫抑制,还削弱了IDO阳性细胞介导的普通免疫抑制作用。IDO阳性免疫调节细胞,如TAM,通过不同的方式来压制抗癌免疫,如细胞激素和趋化因子,TDO,精氨酸;iNOS, NOX2; PD-L1, PD-L2; 腺苷,等。

 



文章关键字:肿瘤,IDO
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