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2018诺贝尔奖连点成线,宣示癌症治疗重大变革
张清·2018-10-16
肿瘤前沿
“三名获奖者的规则,已经不能满足21世纪的科学发展了。”

撰文 | 杜汉忠博士



在2018年6月美国临床肿瘤学会年会期间,一个温热的夏日傍晚,免疫学家詹姆斯·艾利森和他的乐队——“检查点”(The Checkpoints)——在美国最热门的爵士乐俱乐部Buddy Guys进行了一场演出。现场的人们兴味十足,演奏充满了节庆的味道。对于我们这些观看乐队精彩演出的人们来说——这群世界顶尖的免疫学家同时也是杰出的音乐家——那时的乐厅里已经散发出一种预示,詹姆斯·艾利森将可能在今年10月获得诺贝尔奖。


1992年,詹姆斯·艾利森率先将T细胞表面的CTLA-4定义为负调节蛋白,即一个防止人体免疫系统遭受攻击的“调控器”。到1997年,他和他在加州大学伯克利分校的团队开发出了CTLA4抗体(anti-CTLA4-Ig)。1994年,在摄入这一新药后,所有携带肿瘤的异种移植小鼠体内肿瘤不复存在。这一划时代的发现发表在1996年的《科学》报上,意味着以药物对抗肿瘤的全新模式的开始。在那之前,大部分癌症药物都针对肿瘤本身(种子),并不作用于肿瘤周围的免疫微环境(土壤)。艾利森则证明,通过解锁和释放CTLA4与其他白细胞调节分子之间的生物闸——免疫检查点,T细胞可以强而有力地攻击癌细胞。这就是以靶向免疫检查点攻克癌症的伊始。


summer 2018 : with the leadership of CAHON at the concert of James Allison and the checkpoints


帕克癌症免疫疗法研究所的医学总裁雷米﹒易卜拉欣于今年9月访问了新加坡,并以嘉宾身份发起了新加坡肿瘤免疫治疗学会联合会,期间,我们聊到了如果将诺贝尔奖授予肿瘤免疫领域,那么谁会成为候选人。先驱太多,但诺贝尔医学和生理学奖只能授予三人。雷米此前曾担任过百时美施贵宝的药物研发主管。2011年,他带领开发的第一只免疫检查点抑制剂Ipilumumab获得美国FDA批准,首次用于晚期黑色素瘤的治疗。


艾利森曾费尽全力寻找制药行业内的合作伙伴,帮助他将这一抗体药物带入临床。最终,小规模生物技术公司Medarax与之达成协议,开发出了一种抗CTLA-4人源性单克隆抗体。百时美施贵宝以24亿美元将此药物收购下来,成就了生物制药史上最成功的收购之一,并继续开发,直至其以Ipilumumab的商品名被FDA批准上市。艾利森曾想将这一由他研发的CTLA4-Ig免疫抑制剂起名为Hippi-lumumab,缘于他自称是来自自由的加州大学伯克利分校的古怪的长着小胡子的嬉皮士科学家! FDA批准Ipilimumab用于治疗晚期黑色素瘤,这一过山车式的过程是历史性的进步。此前,没有任何药物,包括化疗在内,能提高晚期黑色素瘤患者的生存几率。这一疾病到达晚期,是极具攻击性和致命性的,而现在,已有患者在服用Ipilimumab后健康生存期长达十年以上(我们称其为“超级幸存者”)。目前为止,已有十万名患者服用此药。那些较早时候在临床I期就服用此药的晚期黑色素瘤患者中,有一位年轻患者已经彻底摆脱了黑色素瘤,14年中未在其体内发现癌细胞。


Jim Allison and the checkpoints bringing the house down at buddy guy's in Chicago at the American society of clinical oncology annual meeting 2018


在日本京都大学,临床科学家本庶佑则于1992年在研究濒死的小鼠细胞时发现了第二个关键的免疫检查点PD1。研究显示,PD1通常表达于活性的T细胞和B细胞,是另一个能够调节免疫系统的重要调节点。后来,本庶佑发现,剔除小鼠体内的PD1会引起多种自体免疫状况,但并不像剔除小鼠的CTLA4时引起的免疫自我摧毁那般致命,——剔除CTLA4会导致大量的淋巴组织增生。关于PD1-PDL1轴和外周免疫耐受的研究随即在本庶佑的实验室及多个实验室展开。在肿瘤细胞意图逃离免疫系统的环境下,会显现出一个“不要杀死我”的信号。若把癌细胞想象成《星球大战》中的达斯·维德,他拔出的光剑是PDL1,而T细胞就是卢克·天行者,他的光剑是PD1。两把光剑锁在一起,如果此时达斯·维德对卢克·天行者说,“不要杀我,我是你父亲。”这条符咒就能被免疫检查点抑制剂打破,T细胞就可以解开和拔出“光剑”,杀死癌细胞。


2002年,本庶佑的团队发布了在携带肿瘤的小鼠研究中得到的PD1抑制抗体结论。2006年,临床试验开始。和艾利森的经历一样,要找到感兴趣的投资方,难度堪比登上富士山——就像受罚后推石上山的西西弗斯那样艰难。最终,小野制药(Ono Pharmaceuticals)参与进来。在与百时美施贵宝进行联合研发后,名为Nivolumab的抗PD1抑制剂成为了候选药物中的佼佼者。2018年的前5年中,PD1抑制剂已获FDA批准,用于十几种适应症和癌症的治疗——成就惊人的同时带来了癌症治疗的重大变革。


艾利森和本庶佑共同荣获2018年诺贝尔医学和生理学奖。这是继1990年唐纳尔·托马斯以骨髓移植先驱在人体器官和细胞移植方面分享诺贝尔奖后,诺奖首次授予一个特定的癌症治疗手段。2017年,哈佛大学沃伦·阿尔珀特奖基金会曾将荣誉授予了詹姆斯·艾利森、本庶佑、戈登·弗里曼、阿琳﹒夏普和陈列平,奖励他们突破性的发现了免疫检查点在癌细胞逃避免疫系统过程中的重要作用。梅奥医学中心的陈列平教授第一次完成了对B7-H1(即现在的PDL1)的克隆,并于1999年在《自然医学》上发表了这一成果。2000年后几年,陈列平发现了PDL1在多种类型肿瘤中有表达,并提出打破PD1-PDL1轴可能带来一种新的癌症治疗方式。他也是推动PD1抑制剂进入首次人体临床试验的重要力量。戈登·弗里曼发现了PD1的天然结合分子——B7家族。弗里曼和夏普夫妇阐明了T细胞衰竭是其PD1过度表达和过度刺激的结果,而且打破PD1-PDL1轴的抗体可以扭转T细胞衰竭。12年前,我参加了在美国科罗拉多州的雪山下召开的肿瘤免疫重大发现研讨会。弗里曼和夏普夫妇的长期合作者——埃默里大学杰出的免疫学家拉菲﹒艾哈迈德教授(Rafi Ahmed)——在会上宣布了抗PD1抑制剂扭转T细胞衰竭在治疗慢性病毒感染中的惊人作用,这有可能用于HIV患者对抗AIDS的治疗。这一发现后来在病毒感染方面进行的并不顺利。但在癌症治疗中成果显著。


今天,肿瘤免疫成为了肿瘤治疗领域最热门的话题。但回望1990年代,肿瘤免疫、肿瘤免疫微环境下的免疫疗法和研究受到的关注就像冬日里的雪糕一般稀少。1990年代后期,当我在美国波士顿马萨诸塞州综合医院担任血液肿瘤科研究员时,亲历了伊马替尼(格列卫)用于治疗慢性髓细胞白血病(CML)的临床试验。让所有在场的人意外的是,每一位CML患者都能产生应答。2001年,FDA批准格列卫上市,用于治疗CML。迄今,这仍是FDA历史上最快的一次药物审批。它开启了肿瘤靶向治疗领域的变革。其后20年里,我们看到在诸多肿瘤靶向治疗领域,重大研发突破接踵而至,资本争相介入。1998年,曲妥单抗(赫赛汀)获批用于HER2阳性的乳腺癌治疗。1990年代,想要为肿瘤免疫治疗研究找到资金支持是极为困难的,当时人们更多的认为这只是科幻小说和浪费时间的事。反而是靶向治疗的巨大潜力让世界兴奋不已。可是,“癌基因依赖”只在不到15%的癌症中存在,精准医疗也确实只能让极少的患者受益。2009年到2013年,欧洲药物管理局指出,在68中获批的癌症药物中,只有26种被证实能总体上延长患者生命——中位生存期仅2.7个月。而且,在真实的致癌基因驱动外寻找潜在的生物标记物来进行靶向治疗研究,经证实也是非常困难的。


“精准医疗不是万能的,它只是工具之一。和其他所有工具一样,只有被正确使用才能发挥作用。否则,它毫无用处。”斯坦福大学医学中心肿瘤学部主管乔治·斯莱奇教授如是说。


那我们再来看看21世纪的未来。免疫肿瘤学(IO)领域对生物标记物的寻找是一个前所未有的历程。PDL1阳性表达,尽管不算完美,但可以预见它将成为攻克数个癌症的免疫检查点抑制剂。研究已经进展到肿瘤阳性表达率(TPS)和综合阳性评分(CPS)。肿瘤基因突变负荷、微卫星不稳定肿瘤同样可能是免疫肿瘤学研究的方向。能让免疫肿瘤学向前发展的新的生物标记物会相继得到确证:从个体淋巴细胞到复杂的包含数个潜在生物标记物的肿瘤免疫图谱。


肿瘤治疗领域的革新,从抗HER2的单克隆抗体、表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子(VEGF)、CD20到免疫肿瘤学,若没有今年的两位诺贝尔奖得主——创建噬菌体展示技术的乔治·P·史密斯(George P Smith)和将这一技术发展到拟人化单克隆抗体的格雷戈里·温特爵士(Sir Greg Winter),都是不可能实现的。后者又是建立在同为诺贝尔奖得主的前辈色萨·米尔斯坦的研究之上。格雷戈里·温特爵士已创办3家抗体药公司。2008年夏天,在剑桥大学三一学院,我曾与格雷戈里·温特爵士共进晚餐,在吃着安康鱼、澳洲坚果挞和梨子冰淇淋的间隙,我问他,将科学转化成救命的药物,这中间的“秘密酱料”是什么?格雷戈里·温特爵士说,基础科学、天马行空式的研究、多问基本的命题、严谨的科学氛围和启发式的教导,都是至关重要的因素。然后他还强调,“要拥有伟大的梦想!”格雷戈里·温特爵士是在遇到一位患晚期癌症的女士后最终决定将人源化单克隆抗体引入临床的。当时这位患者感谢温特爵士给了她多活几个月的希望,因为她服用了试验阶段的单克隆抗体药物。但她也仅仅只需要这几个月来照顾她正在死去的丈夫。温特爵士当时被她深深感动。


Summer of 2018 : with Sir Greg winter at trinity college, cambridge university



诺贝尔科学奖奖励的是科学领域成就顶尖的科学家。但是,获奖者最多三人的评奖规则在某种程度上忽略了为数众多的成绩卓著的科学家们,他们同样为这些重大的科学发现做出过不可忽视的贡献。在全球紧密联系的今天,跨国、多学科合作普遍存在,2009年的诺贝尔奖得主、英国皇家学院主席Venkatratnam Ramakrishnan教授总结过:“三名获奖者的规则,已经不能满足21世纪的科学发展了。”


对于今年的诺贝尔医学和生理学奖,我认为第三位获奖者应该来自T细胞研究领域,因为CAR-T细胞已在复发性白血病和淋巴瘤方面所显示出的卓越疗效,以及T细胞在定位实体瘤的新突变抗原上得出的令人信服的结论,尽管从绝对数量上来说,受益于后者的患者比较少。


但,这些力量的汇聚,会推动着肿瘤免疫学进一步的向前发展。


文章关键字:杜汉忠,肿瘤免疫,诺贝尔奖,本庶佑,陈列平
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