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谈谈心绞痛经典药曲美他嗪 | 光影
程龙·2020-04-26
光影
曲美他嗪常在患者缓解期通过抑制脂肪酸氧化和增加葡萄糖代谢,提高氧的利用效率来治疗心肌缺血。已有大量的临床试验验证了曲美他嗪作为单一治疗药物和作为联合疗法治疗心绞痛的疗效和安全性。经证实,曲美他嗪的缓释片在临床上较其他剂型更具优势。

1.曲美他嗪常在患者缓解期通过抑制脂肪酸氧化和增加葡萄糖代谢,提高氧的利用效率来治疗心肌缺血。


2.已有大量的临床试验验证了曲美他嗪作为单一治疗药物和作为联合疗法治疗心绞痛的疗效和安全性。


3.经证实,曲美他嗪的缓释片在临床上较其他剂型更具优势。

撰文 | 程龙


谈到冠心病,我们都不陌生。冠心病是全球发病率较高的一类慢性非传染性疾病,被誉为危害人类的“第一杀手”。根据《中国心血管病报告2018》,中国的冠心病患者约为1100万人1。心绞痛是冠心病最主要的、也是最初的临床表现。据统计,超过80%的冠心病患者会有心绞痛的症状。


曲美他嗪是第一个3-酮酰辅酶A硫解酶(3-KAT)抑制剂类代谢制剂。在临床上可改善心肌细胞能量代谢,增加缺血心肌细胞的能量供应,用于对一线抗心绞痛治疗控制不佳或无法耐受的稳定型心绞痛成年患者的对症治疗。


在中国,法国原研盐酸曲美他嗪片(万爽力)早在1997年就获批上市了。2010年,万爽力缓释片也进入了国内市场。进入临床已经20多年了,与其他抗心绞痛药物相比,曲美他嗪有什么独特的治疗机制?疗效和安全性如何?


改善心肌细胞能量代谢


冠心病是冠状动脉粥样硬化斑块积聚和冠脉循环功能改变的动态过程。在其多重病因机制中,心肌细胞缺血是病理机制的核心。心脏的生理功能需要通过代谢途径供能来维持,心肌缺血导致心肌能量供应失衡往往会引发冠心病。


冠心病药物主要分为发作期用药和缓解期用药。曲美他嗪常在患者缓解期通过抑制脂肪酸氧化和增加葡萄糖代谢,提高氧的利用效率来治疗心肌缺血。


心肌细胞70%~90%的能量来自于脂肪酸的氧化2,其余来自葡萄糖代谢。相较于葡萄糖代谢,在产生相同量的ATP的情况下,游离脂肪酸的氧化还需要额外10%~15%的氧气3,所以该途径在心肌细胞缺血的条件下不利于能量的高效供应。


在脂肪酸β-氧化的最后阶段,曲美他嗪可以通过抑制长链3-酮酰基辅酶A硫解酶(3-KAT酶)的活性,来抑制部分的脂肪酸氧化,从而促进心肌细胞中更有效的葡萄糖氧化4。这样做会导致心肌细胞的能量供应向更高效的葡萄糖氧化途径转移。


曲美他嗪可抑制棕榈酰肉毒碱的线粒体氧化,故而只会略微改变丙酮酸的氧化并保持线粒体氧化功能5;它还能刺激磷酸脱氢酶(葡萄糖氧化的限速酶)的活性。因此,曲美他嗪可减轻游离脂肪酸相关氧化应激的不良反应6,通过减少代谢耗氧量来减少氧气需求,并在缺血时改善线粒体代谢和心脏功能7,实现在保持足够能量供应的同时保证氧气的充足。


在细胞水平,曲美他嗪可维持ATP产生、降低细胞内酸中毒和Ca2+超载,同时保持细胞稳态。通过改善钙瞬变,来改善整体心肌能量的产生。


安全性和有效性


在治疗心绞痛的药物中,常规的抗缺血药物有β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂和硝酸盐。这些药物的副作用一定程度会影响心率和血压。曲美他嗪由于其独特的作用机制,对血流动力学的影响很小8,因而可能是易受血流动力学变化影响的患者理想药物。在过去的20多年间,已有大量的临床试验验证了曲美他嗪作为单一治疗药物和作为联合疗法治疗心绞痛的疗效和安全性。


在一项涉及109位患者的双盲对照研究中9,与安慰剂相比,曲美他嗪能够显著降低受试者心绞痛发作的次数,从每周的8.1±0.3降低到2.9±0.5。此外,受试者每周对硝酸甘油的需求量从9.1±0.6降低到3.1±0.5片。


与常规的心绞痛药物相比,曲美他嗪的疗效也不逊色。在一项多中心双盲对比试验中,将116名稳定型心绞痛患者随机分配成2组。分别接受4周治疗期的曲美他嗪(每天3次,每次20mg)或地尔硫卓(每天3次,每次60mg)。结果表明两种药物每周心绞痛发作次数和硝酸甘油的需求量均有相似、且在统计学上显著的下降10。


2018欧洲专家共识指出:多数心绞痛患者需要联合治疗,代谢治疗与其他抗心绞痛药物处于同等地位11。最新共识指出多数心绞痛患者需采用联合治疗12。2019年ESC-CCS指南中也提到,在部分患者中可以联合曲美他嗪作为一线治疗方案。


TRIMPOLII研究是一项双盲、安慰剂对照研究,涉及426名稳定型心绞痛患者。研究发现,在12周内服用美托洛尔(50mg/天)和曲美他嗪(60 mg/天),可以显着改善总运动时间(+20.1s,P= 0.023),显著降低每周心绞痛发作次数和短效硝酸盐的摄入量13。


2012年,欧美的一项万人调查研究表明:8%-34%的患者反映仿制药的疗效欠佳和/或发生新的不良反应14。万爽力专利期过后,市面上已出现不少它的仿制药。它们相较于万爽力疗效如何,同样值得关注。
俄罗斯的ETALON研究纳入了112名伴有心绞痛发作的稳定性心绞痛患者15。对采用万爽力的仿制药联合多种药物(抗凝剂、他汀类药物、β受体阻滞剂、ACEI)治疗但症状无法控制的稳定性心绞痛患者,改用曲美他嗪缓释片(其它用药不变)治疗3个月,受试者的心绞痛发作次数显著减少。


通常,曲美他嗪与治疗有关的副作用是轻度的,主要包括胃肠道不适、恶心、呕吐等。在2014年,欧盟再次对曲美他嗪的安全性进行了评估。CHMP认为含曲美他嗪类药物应禁用于帕金森综合征、震颤、不安腿综合征以及其他相关运动障碍的患者,并对说明书进行修改,不再用于耳鸣、眩晕的治疗,添加曲美他嗪可能引起帕金森综合征的警告事项。然而,我们不必为此太过担忧,曾有上市后安全性研究中显示这种副作用的发生率非常低,为0.36/10万人每年。在大多数患者中,停药后4个月内症状会自动消失16。


缓释技术为药物增效


目前,市面上曲美他嗪的剂型有普通片剂、缓释片剂和胶囊剂。经证实,缓释片在临床上更具优势。

万爽力缓释片采用的是羟丙甲纤维素(HPMC)骨架片,骨架片表面药物遇水后会快速释放获得治疗作用的首剂量,骨架片内部药物则缓慢释放,以维持长时间血中药物浓度。



在一项对照试验中17,选取12名健康的志愿者,随机予以万爽力普通片(20mg tid)或万爽力缓释片(35mg bid),服药4天。结果发现缓释片药物峰浓度较普通片降低5%,药物谷浓度较普通片提高31%,缓释片药物峰谷浓度波动较普通片缩小35%。


众所周知,清晨是冠心病的高发期。因为早晨醒来的时候,是人体缩血管物质如儿茶酚胺释放的高峰期,而此时冠状动脉的张力也最高,心脏需氧量增加,冠心病患者往往在这个时候容易发生心肌缺血和室性心律失常。缓释片更高的清晨药物谷浓度可以带来更好的清晨抗心肌缺血保护作用17。


试验还显示,缓释片可使血浆药物浓度≥75%峰浓度的时间(T75)长达11小时。按每日2次服药计算,T75基本覆盖全天24小时。


在一项名为CHOICE-2的大规模、多中心、前瞻性、开放标签、非干预、观察性研究中18,纳入了881名已接受抗心绞痛药物治疗的稳定性心绞痛患者,联合万爽力缓释片35mg bid,观察6个月。基线时药物使用情况:BB(45%)、CCB(3%)、LAN(1%)、BB+CCB(24%)、BB+LAN(15%)、BB+CCB+LAN(8%)、其他(4%)(BB:β受体阻滞剂;CCB:钙通道阻滞剂;LAC:长效硝酸酯)。可观察到长期使用缓释片后,每周心绞痛的发作次数在持续降低。


综合上述试验结果可知,相较于普通片,服用万爽力缓释片后血浆药物浓度更平稳,药效维持时间更长,能够带来更好的清晨抗心肌缺血保护作用。同时,在与多种常见心绞痛药物的联合使用中表现良好。


结语


曲美他嗪属于脂肪酸氧化酶抑制剂,对心绞痛有较好的防治作用。用药后对血流动力学的影响小,在改善心肌代谢方面表现出较强活力,可以提高患者的生活质量。在心血管药物的更新换代中,副作用较大的药物会逐渐退出市场,安全性较高、副作用小的心肌能量代谢调节药物的市场份额快速增长。心血管治疗药物市场的异军突起,也带动了曲美他嗪成为心血管药物市场中增长率较高的品种。



参考文章

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2. Opie LH. Metabolism of the heart in health and disease. I. Am HeartJ. 1968: 76: 685-698.

3. Kantor PF, Lucien A, Kozak R, Lopaschuk GD. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res 2000;86:580–588.

4. Fernandez SF, Tandar A, Boden WE. Emerging medical treatment for angina pectoris. Expert Opin Emerg Drugs 2010;15:283–298.

5. Fantini E, Demaison L, Sentex E, et al. Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on rat cardiomyocytes during hypoxia and reoxygenation. J Mol Cell Cardiol. 1994; 26: 949-958.

6. Gambert S, Vergely C, Filomenko R, et al. Adverse effects of free fatty acid associated with increased oxidative stress in postischemic isolated rat hearts. Mol Cell Biochem. 2006: 283: 147-152.

7. Kantor PF, Lucien A, Kozak R, et al. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res. 2000; 86: 580-588.

8. Lopaschuk GD, Barr R, Thomas PD, Dyck JR. Beneficial effects of trimetazidine in ex vivo working ischemic hearts are due to a stimulation of glucose oxidation secondary to inhibition of long-chain 3-ketoacyl coenzyme a thiolase. Circ Res 2003;93:e33–e37.

9. Passeron J. Effectiveness of trimetazidine in stable effort angina due to chronic coronary insufficiency. A double-blind versus placebo study. Presse Med 1986;15:1775–1778.

10. Koylan N, Bilge AK, Adalet K, Mercanoglu F, Buyukozturk K. Comparison of the effects of trimetazidine and diltiazem on exercise performance in patients with coronary heart disease. The Turkish trimetazidine study (TTS). Acta Cardiol 2004;59:644–650.

11. Nat Rev Cardiol. 2018 Feb;15(2):120-132.

12. Cardiology. 2018 Jun 6;140(1):52-67.

13. Szwed H, Sadowski Z, Elikowski W, Koronkiewicz A, Mamcarz A, Orszulak W, Skibińska E, Szymczak K, Swiatek J, Winter M. Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol: results of a randomized, double-blind, multicentre study (TRIMPOL II). TRIMetazidine in POLand. Eur Heart J 2001;22:2267–2274.

14. Hakonsen H, Toverud EL. review of patient perspectives on generics substitution: what are the challenges for optimal

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16. Marti Masso JF, Marti I, Carrera N, Poza JJ, Lopez de Munain A. Trimetazidine induces parkinsonism, gait disorders and tremor. Therapie 2005;60:419–422.

17. Génissel P,et al. Eur J Drug Metab Pharmacokinet.2004 Jan-Mar;29(1):61-8.

18. Glezer M, et al. Adv Ther. 2017;34(4):915-924.




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