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流动的化学 | 老梁说药
梁贵柏·2018-09-27
老梁说药
现在国内轰轰烈烈研发新药,很少听到有耐得住寂寞的工艺匠人,精益求精地解决流动化学工艺各个环节的关键技术问题。


 

灯塔 | 摄影 梁贵柏


撰文 | 梁贵柏


目前大规模化工生产都采用流动化学(Flow chemistry)工艺,所有的化学反应和相关的分离纯化步骤都在管道里流动中连续进行,具有效率高、污染少和自动化程度高等许多优点。但是,药物活性物质的生产却一直还都是在各种不同的反应釜里“一锅一锅”地做,称为批次化学(Batch chemistry)工艺,从概念上讲是相对落后的。


这当然不是因为各大药企的化学工艺部门的观念落后,而是药物活性物质的合成大多太复杂,流动化学工艺解决不了。最近,礼来制药的化学工艺师们在这个方向上跨出了可喜的一步,他们在cGMP条件下,采用连续流动反应完成了公斤级的临床试验药物prexasertib的合成。[1]



一步反应不解决问题



追溯到上世纪90年代,“组合化学潮起潮落”的时候(延伸阅读:《组合化学潮起潮落》),少数几个耐得住寂寞的学者已经开始研究流动化学在有机合成领域里的应用。各大药企在重点投入组合化学的同时,一般也会有一个小小的流动化学小组,搭建几个管道反应的样品装置,尝试一些已知反应的流动条件,比较一下优缺点,但是却没有什么实用性,因为“在大多数情况下,优化流动反应所需的工作量要比优化同样的批次反应大。”[1]


流动化学最大的优点是连续性,从一个反应的管道直接流到下一步反应的管道,理论上讲加一个控制阀门就行了。但是如果之前的一步在反应釜里做,之后的一步也在反应釜里做,只有中间一步反应可以流动化,那就多此一举,还要花很多时间去优化条件,只有把3~4步流动反应串在一起做,一起优化,才能体现出流动化学优势。


其实,把一个化学反应转移到管道里做并不是太难,根据这个反应的热力学和动力学的基本参数,用化工的基本原理就可以计算出初始条件进行优化。做过有机合成的人都知道,难的是反应完成之后的处理,操作复杂,不确定因素多,很难自动化。粗产品如果不进行适当的处理,直接让它流进下一步反应的管道,很有可能达不到预期的目的。



两步反应如何串联



就拿最最基本的反应溶剂来说吧,目前还没有一个“全能”的有机溶剂适用于所有的反应。两步不同的反应,很可能要用到两种不同的溶剂。批次操作很容易:把前一个反应的溶剂蒸干,再加入新的溶剂就行了。但是流动反应就不一样了,必须全自动连续操作。


为此,礼来制药的工艺师采用了一种他们称为“间歇式-流动旋蒸器(Intermittent-flow evaporator)”的装置,完成了从THF到DMSO的溶剂转换。根据文章的描述和示意图,这个溶剂交换步骤要比反应本身的装置复杂多了。经过优化,他们可以做到每天3公斤保证质量的稳定产出,这是很不容易的。


他们也坦承:自动间歇式-流动旋蒸器并不是真正的连续操作装置,但却是一个可以在连续操作中实现溶剂转换的实用方法,可见上升的空间还是很大的。



什么是理想的化学工艺



1975年诺贝尔化学奖得主John Cornforth说过一句名言:“理想的化学工艺应该是一个独臂的操作员就能胜任的,只要把反应物都倒进澡盆里,然后在下水口收集产物就行了。” 


流动化学为我们提供了实现这个梦想的可能性。将来的某一天,在窗明几净的药品生产车间的一头,一个操作员把几瓶原料化学品从一个漏斗里倒进流动反应装置的入口,一定时间之后,包装好的药片就会从车间另一头的传送带上出来了。需要多少就生产多少,溶剂、试剂和废料都回收了,经过处理后再重复使用,绿色环保。


现在国内轰轰烈烈研发新药,很少听到有耐得住寂寞的工艺匠人,精益求精地解决流动化学工艺各个环节的关键技术问题。研发出一个原创的新药,救死扶伤,可以带给你闪亮的光环(利润是随之而来的)。发明一个真正全自动的溶剂转换装置,听上去好像不那么性感,可它是可持续发展的一部分,“拯救地球”,同样值得大家的称道,利润也一定会随之而来的。



2018年9月25日于上海

[1]  Cole, K. P.; et al Science, 2017, 356, 1144 - 1150.





文章关键字:药物化学,合成,礼来
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梁贵柏博士从事新药研发工作二十余年,经历了许多次失败,也有享受到了成功的喜悦。梁博士是药物化学专家,在先导化合物的发现、设计、和优化,以及临床候选药物推荐等领域都做出过重要的贡献,先后发表过多篇学术论文与发明专利。梁博士长期致力于中美医药界的交流与合作,近年来开始以中文发表医药与健康方面的文章,并在2014年出版了《新药研发的故事》一书,为推动中国医药健康事业的发展作出贡献。

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