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我眼中的“阿尔法折叠”(续)|老梁说药
梁贵柏·1月以前
老梁说药

 “阿尔法折叠(AlphaFold)”又刷屏了。7 月 22 日,AlphaFold的研究人员再次在Nature发表题为《使用阿尔法折叠进行高度准确的蛋白质结构预测》。上次刷屏是因为它解出了一个蛋白质的结构,再次刷屏是因为它可以解出几乎所有蛋白质的结构。



有读者问:所有蛋白质的结构都可以预测了,新药研发是不是就变得更容易了?


老梁:新药研发将变得容易是肯定的,但从预测1个结构到预测几万个结构只是量变,本身并不构成质变。它是否能引起革命性的质变呢?我们拭目以待。


活的结构与死的数据


我刚刚入行的时候,不记得有哪一个研发项目的靶点蛋白质的结构是已知的。


在那个时代,解出一个新发现的蛋白质结构非常耗时和耗资,有钱的大药企即使做得起也等不起,所以绝大多数项目都是在没有蛋白质结构的情况下完成的。一般来说,等项目做完(至少要等到项目的中后期),学术界也差不多可以把蛋白质的结构解出来了,这时公司也差不多可以让科学家发表研究结果了,所以有相当一部分发表的药物化学论文,看上去好像都有蛋白质结构的支持,其实基本上都是“事后诸葛亮”,是拿来解释数据的。


如果你好奇:没有蛋白质结构的新药研发怎么做?其实并不难,那就是依靠生物测试的数据的相关性。当然数据反馈会慢一些,需要几天时间,不能像硅基结构拟合那样快捷,但是却十分可靠。在有了阿尔法折叠、蛋白质结构可以“信手拈来”今天,如果你让我在“数据”和“结构”之间二选一,我还是会毫不犹豫地选“数据”。倒不是因为我老派,而是因为蛋白质结构其实是“活的”,只有实际测量的数据才是“死的”。


我说蛋白质结构是“活的”,是指在不同的环境之中,蛋白质的结构是会发生变化的,比如在水溶液中的蛋白质嵌入细胞膜之后是就会发生变化,而水溶液中的蛋白质与它在真空中的结构又是不一样的。但我相信要不了多久,阿尔法折叠就能从容地预测某一个蛋白质从水溶液嵌入细胞膜之后,它的结构会发生哪些变化,至于这些变化将如何影响化合物的活性(生物测试数据)又是另一回事了。


真实世界里的“虚拟数据”


读到这里您大概也看出来了,对于新药研发来说,蛋白质结构在生物测试数据的上游。没有结构只有数据是可以往下走的,这些年我们就是一直这么走过来的;但是反过来,没有数据只有结构却是走不下去的。


在没有阿尔法折叠的“漫漫长夜”里,我们并没有停止过“计算机辅助药物设计(CADD,见《寻找十亿美元的分子》)”的研究。严格地讲,这里并不含有“设计”的成分,因为所有的候选分子都是化学家设计的。计算机能做的就是根据其靶向的蛋白质结构(对,在阿尔法折叠之前也有蛋白质结构的。)预测某个化合物的活性,然后将这些“虚拟数据”与真实的实验数据进行比较。如果对于某一(几)个化合物系列可以建立相关性,成功预测该系列化合物的活性排序,那么药物化学家就有相当的把握设计出下一(几)个活性更高的新化合物。


现在有阿尔法折叠了,我们能做得更好吗?这是没有悬念的。与我那个时代不同了,今天的药物化学家如果还是对这些真实世界里的“虚拟数据”所知甚少的话,大概很快就要另找工作了。


不知其所以然又如何?


上次阿尔法折叠刷屏,我问了这样的问题:它的底层逻辑是广义的还是狭义的?(《我眼中的“阿尔法折叠”》)这次再刷屏,就是直接回答了这个问题:它的底层逻辑是广义的,能预测除了几个特殊之外的所有蛋白质结构。


AlphaFold 对自各种生物体的预测示例。图片来源:DeepMind


有些人指出阿尔法折叠预测结构的准确度还有提高的空间,还是需要实验数据的验证。在我看来,这些属于“打扫战场”,应该没有太多含金量了;还有一些人指出,阿尔法折叠是典型的“知其然而不知其所以然”,科学的意义不够大。


殊不知,“大数据时代”就是构建在“知其然足以”的关联性之上,不知其所以然又如何呢?分子力学终极的参数场应该就包含在阿尔法折叠的算法里,好奇的科学家们会自然去研究,而我们做新药研发的,拿过来切实解决几个实际问题才是正道。


2021年7月于上海


作者简介


贵柏曾在默沙东新药研究院工作多年,潜心钻研药物化学,颇有建树。几年前回国加入药明康德,从事业务开发、项目管理和驻美运营。梁博士是《新药的故事》一书的作者。他以长期的积累、独特的视角和生动的文字,通过《老梁说药》栏目讲述新药研发“背后的故事”,令人耳目一新,脑洞大开。梁贵柏博士目前是偕怡制药联合创始人兼首席科学家,欢迎读者通过邮箱gbliang55@hotmail.com与梁博士联系。

文章关键字: 阿尔法折叠 老梁说药 新药研发
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梁贵柏博士从事新药研发工作二十余年,经历了许多次失败,也有享受到了成功的喜悦。梁博士是药物化学专家,在先导化合物的发现、设计、和优化,以及临床候选药物推荐等领域都做出过重要的贡献,先后发表过多篇学术论文与发明专利。梁博士长期致力于中美医药界的交流与合作,近年来开始以中文发表医药与健康方面的文章,并在2014年出版了《新药研发的故事》一书,为推动中国医药健康事业的发展作出贡献。

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