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OxyContin及其背后的防滥用技术 | 投稿
Aimme·2020-09-10
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在医疗性使用与防止滥用之间找到平衡。

本周三我们“光影”栏目推文《裸盖菇素:源自毒蘑菇的抑郁症药物》中,关于精神药品管制的内容,让读者Aimme联想到近年出现的麻醉药品防滥用剂型,特撰此文介绍当前防滥用技术制剂的开发现状。


撰文|Aimme(高级工程师,从事药品立项、政策分析工作)


国内麻醉药品和精神药品在研制、生产、销售等方面具有高政策壁垒特性,使得其成为行业中的小众,但是这类药品面对的患者人群又是巨大的:失眠、焦虑、抑郁、疼痛往往离不开麻醉药品和精神药品。


在我国目前的用药环境下,出于成瘾的顾虑,需求量和满足量之间存在巨大市场空间,如何在医疗性使用与防止滥用之间找到平衡,学界和企业尝试和探索了多种途径,包括筛选治疗指数高和滥用程度低的新化学实体(例如SHR8554、TRV130)、开发不具有滥用特性而药效又能比肩麻精药的普通药物(例如氟比洛芬酯、帕瑞昔布),以及本文将要提到的在不改变麻精药原有分子实体的基础上通过防滥用制剂技术制备的改良型药物等。


2013年FDA批准普渡制药的奥施康定(OxyContin)变更为防滥用剂型,用于治疗成人及11岁以上儿童需要使用阿片类药物的严重疼痛。新处方采用聚环氧乙烷基质作为防滥用核心技术,为FDA首个赋予防滥用标签的药物。研究显示[1],在澳大利亚、加拿大和美国,采用防滥用技术后,羟考酮缓释剂的滥用减少了10%~90%不等。


美国的防滥用制剂发展迅速、技术日趋完善,但在国内,目前的技术手段单一,防滥用功能有限,尤其制剂技术领域还存在巨大提升空间。


使用两极分化催生防滥用制剂


全球成人中约20%(1.2亿)患有慢性疼痛,每年约有10%(6000万)的新增病例,其中1/3的老年人因慢性疼痛而不能独立生活[2,3]。慢性疼痛不仅是一种症状,也是一种疾病。阿片类药物用于慢性疼痛有明确疗效,癌性和非癌性的慢性疼痛都可以应用阿片类药物来治疗[3,4]


根据世卫组织三阶梯镇痛治疗指南,阿片类药物是治疗中、重度疼痛的首选药物,对于慢性疼痛治疗推荐选择阿片受体激动剂类药物,长期使用阿片类镇痛药时,首选口服给药途径。


但是长期使用阿片类药物治疗慢性疼痛在一些国家已经造成了滥用的后果,尤以美国为甚;而在我国则是顾虑重重,“谈麻色变”,导致使用量远远不足。


根据国际麻管局2018年特别报告《确保医疗和科研用途国际管制药物充分供应的进展情况》[5],类阿片止痛剂(可待因、芬太尼、二氢可待因酮、氢吗啡酮、吗啡和羟考酮等)在全球的供应存在剧烈的两极分化(见图1):在美国销售的类阿片吗啡当量为55704mg/需要姑息治疗的患者(2010~2013年平均值),其满足与严重健康问题最密切相关的健康状况需求量的百分比估计数为3150%;而在我国,销售的类阿片吗啡当量为314mg/需要姑息治疗的患者(2010~2013年平均值),其满足与严重健康问题最密切相关的健康状况需求量的百分比估计数仅为16%,是美国的0.5%。


美国和中国的两个极端反映出问题的本质都是未能在医疗性使用与防止滥用之间找到平衡。既要发挥阿片类药物在疼痛中的疗效,让病人有药可用,同时又防止滥用问题,需要提出有针对性的应对方案。


图1  相对于治疗疼痛需要的类阿片镇痛剂供应


防滥用阿片类制剂可不同程度地阻止阿片类药物被用作毒品。第一个进入市场的防滥用药物是用于缓解慢性疼痛的缓释产品奥施康定(2013年),因为这类产品含有比普通制剂更多的活性成分,经过处方调整的产品与之前相比,在防止非口服途径、经鼻或注射等滥用形式上有明显的改善。


美国FDA为鼓励、支持和加速研发可遏制滥用的阿片类产品,于2013年公布了“防滥用的阿片类药物——评价和说明书”指导原则(草案)。根据该草案,被FDA认定为具有遏制滥用特性的产品,被允许在标签上添加“具有遏制滥用特性”的声明,声明共分为4 个等级。该草案的真实目的一方面在于满足患者必需的镇痛治疗的同时尽可能减少和防止阿片类药物的滥用和误用;另一方面也对获得该声明的药品的企业采取保护措施,因为它提出了:仿制药若要上市,除了证明其具有相同的药效、安全性之外,还必须证明具有相同的可遏制滥用特性。所以,该指导原则(草案)的提出有助于促进生产企业投入研发此类产品。


2015 年4 月1 日,FDA 在《联邦记事》中公开发布了“防滥用的阿片类药物评价和说明书”的最终指南。随后,2016 年3 月24 日FDA 再次发布“评价口服固体阿片类药物仿制药滥用威慑的一般性原则”,要求确认仿制药与原研药具有相同的活性成分、剂型、给药途径、规格,以及仿制药与原研药是生物等效的,其非活性成分和组分在按处方使用的条件下是安全的;确保在所有可能的滥用途径下,仿制药具有不低于原研药的防滥用措施,将仿制药滥用的风险降到最低。


截止至2018年底,已有10种药物在美国获得了防滥用标签(见图2)。


图2  FDA批准的防滥用制剂


多重防滥用手段合用


防滥用制剂的研发首先需要考虑的是阿片类药物滥用的最常见途径,有针对性地设计可阻断这些途径的防滥用技术。


阿片类处方药滥用的最常见途径为口服,其次是鼻吸入和注射[6]。根据美国禁毒署羟考酮专论部分,羟考酮的滥用途径除了以上三者之外,还可能包括烫吸、咀嚼等[7],此外还可能被滥用者和不法分子压碎之后利用黏膜用药或提取制毒。


针对以上滥用途径开发的阿片类防滥用制剂一般分为6类:物理/化学屏障、激动剂/拮抗剂复方、厌恶、给药系统、前体药物、合用。采取以上手段可以不同程度地阻止阿片类药物被用作毒品,但单一手段很难同时规避所有可能滥用的途径,近年来国际上研发防滥用制剂技术多合用以上手段,以实现多重防滥用目标。


图2中所述已上市药物多采用物理/化学屏障、激动剂/拮抗剂复方。普渡制药的奥施康定采用物理/化学屏障手段使得其羟考酮缓释制剂具备了抗水/醇提取并注射、抗咀嚼和压碎后粉末吸入等防滥用特性,但FDA也表示新配方的奥施康定不能完全防止吞服滥用。而Acura公司的Oxaydo的Aversion技术综合了聚合物的物理/化学屏障和厌恶手段使得其羟考酮速释制剂具备了抗水/醇提取并注射、防吞服、防粉末吸入等防滥用特性,但其可被压碎无法完全防止提取和通过咀嚼鼻吸等黏膜摄入[8]


采用激动剂/拮抗剂复方的品种包括普渡制药的Targiniq ER、辉瑞的Embeda等,这类制剂可在注射时发挥完全拮抗作用而起到防注射滥用的效果,但是若依赖者大量吞服,纳洛酮或纳曲酮等拮抗剂生物利用度低,只能阻隔肠壁阿片受体与激动剂的结合,而不能有效拮抗其中枢作用无法起到防滥用效果。


2016年获FDA批准的Xtampza ER采用DETERx®技术,其胶囊内含有许多微珠,将羟考酮以脂肪酸盐的形式固体分散于疏水性蜡质材料构成的高熔点缓释基质内,使每个微珠均具有抗物理破坏和缓释的特性,可以有效遏制通过口服、静注、吸食、水溶提取等多种途径的药物滥用,其最长专利保护期限至2036年。


开发聚合物基质防滥用制剂势在必行


在国内,临床上常用的长效阿片类药物吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂以及若干阿片类药物与解热镇痛药组成的复方等,从制剂技术本身而言均无防滥用功能。


不过,防滥用功能的阿片类长效制剂目前已有两家公司正在申报,分别是成都苑东药业有限公司的硫酸吗啡盐酸纳曲酮缓释胶囊、萌蒂制药的羟考酮纳洛酮缓释片。根据上文所述,此类与拮抗剂成复方的方式由于技术手段单一,防滥用功能有限。而采取聚合物基质的物理/化学屏障手段的防滥用技术,在国内尚属空白。若能开发此类聚合物基质作为防滥用制剂用于慢性疼痛治疗,将会为国内广大慢性疼痛患者提供更优的临床选择。


美国的防滥用制剂发展迅速、技术日趋完善,然而防滥用产品依然命运多舛。Exalgo采用OROS®渗透技术,但由于粉碎、溶解或咀嚼片剂可能会导致潜在的致死剂量的氢吗啡酮的快速释放和吸收,已终止上市;防滥用的OxyContin并未扭转普渡制药破产的命运;在国内,据悉单一手段的阿片药物-拮抗剂组合将越来越难以获得研制批准。


做与不做、怎么做?防滥用技术已经走到了十字路口。



参考文献

1、Dart RC et al. Do abuse deterrent opioid formulations work? J Opioid Manag. 2017 Nov/Dec;13(6):365-378.

2、Goldberg DS, McGee SJ. Pain as a global public health priority[J]. BMC Public Health, 2011, 6(11):770.

3、周进等,癌性疼痛规范化治疗共识解读.中国医刊,2015,50(9):18-22.

4、胡榕等,阿片类药物在慢性非癌性疼痛中的规范化应用,中国疼痛医学杂志,2015,21(2),133-137.

5、国际麻管局.2018年特别报告《确保医疗和科研用途国际管制药物充分供应的进展情况》.2019年3月5日.

6、王玉珠等. FDA对防滥用阿片类药物研究的要求. 现代药物与临床, 2014,29(11):1311-1317.

7、https://www.dea.gov/factsheets/oxycodone

8、https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/202080s000lbl.pdf



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