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头对头德国默克挑战肿瘤免疫王座 |第一现场
戴佳凌·2020-10-09
第一现场
撼动癌症SOC

在从早期临床试验获得的积极数据支持下,这家德国制药巨头正在推动其靶向TGF-β和PD-L1双功能融合蛋白与Keytruda(pembrolizumab)在非小细胞肺癌的一线治疗进行头对头试验。


默克的PD-L1 Bavencio(avelumab)6月在美国获批用于尿路上皮癌一线治疗。


除了Bavencio,默克还希望其bintrafusp alfa成为改变癌症免疫疗法游戏规则的秘密武器。


默克公司正在研究这些DDR抑制剂的单一疗法以及与其他DDR类药物、免疫疗法以及化学和/或放射疗法的不同组合。其中进展最快ATR抑制剂berzosertib目前已经在进行II期临床研究。


撰文|  戴佳凌


2014年,全球首个PD-1抗体获得批准,颠覆了整个癌症治疗。六年后,德国默克期待其肿瘤管线重塑肿瘤标准治疗。 在最近的一次新闻发布会上,默克披露了其肿瘤学产品线的三个支柱。最令人兴奋的是它的肿瘤免疫项目。在从早期临床试验获得的积极数据支持下,这家德国制药巨头正在推动其靶向TGF-β和PD-L1双功能融合蛋白与Keytruda(pembrolizumab)在非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗进行头对头试验。另外,默克的PD-L1 Bavencio(avelumab)6月在美国获批用于尿路上皮癌一线治疗。


Luciano Rossetti


“这是一项在一线治疗中证明使用免疫疗法在统计学意义上可显著改善总体生存率(OS)的III期试验,这些分析进一步支持使用Bavencio一线维持治疗作为一线含铂类药物化疗后未出现疾病进展的晚期尿路上皮癌患者的新标准治疗。”默克全球研发负责人Luciano Rossetti对媒体表示。


根据ESMO上发布的新数据, 一项针对700名被诊断为局部晚期或转移性尿路上皮癌且未通过一线化疗导致疾病进展的患者的III期JAVELIN Bladder 100临床试验结果表明,avelumab + 最佳支持治疗组与仅获得最佳支持治疗的对照组相比,总生存期显著提高(中位总生存期为21.4个月vs. 14.3个月)。


Tom Powles


“总生存期提高了31%。这是我们在所有尿路上皮癌的临床研究中看到的最大进步,而且它正在广泛的患者亚组中发生。”英国巴茨癌症中心主任Tom Powles教授在新闻发布会上对记者说。 


“这些结果支持美国FDA批准avelumab作为一线维持治疗,并将其作为晚期尿路上皮癌的新治疗标准纳入NCCN和ESMO临床实践指南,” Powles教授补充说,他还领导了ESMO膀胱癌和肾癌指南的制定。 


其他PD-1 / PD-L1药物(例如Keytruda, Imfinzi和Tencentriq)在膀胱癌领域表现不尽如人意,让Bavencio有望成为一线维持治疗的免疫治疗。Powles教授将avelumab成功的关键归功于其独特的临床设计。


下一个重磅炸弹


除了Bavencio,默克还希望其bintrafusp alfa成为改变癌症免疫疗法游戏规则的秘密武器。出自默克自主研发的bintrafusp alfa能够通过共定位,同时阻断两种非冗余免疫抑制途径 [转化生长因子β(TGF-β)和PD-L1],靶向杀死肿瘤细胞。 


尽管PD-1 / L1药物改变了癌症治疗的标准,但它们的总体应答率仅为30%左右,这意味着受益于此的患者要比不能获益的患者要少得多。较低的应答率最可能的原因是肿瘤微环境以许多不同方式抑制了免疫系统。 


TGF-β被认为是抗PDx治疗的抵抗因子。默克已经在10多种肿瘤类型的14个Ib期扩展队列中对其进行了测试。从1000多个患者那里收集到的积极数据使默克提出一个问题:Bintrafusp alfa是否可以通过同时阻断这两种途径来击败目前的肿瘤免疫疗法。 


默克于2018年启动了bintrafusp alfa与pembrolizumab的头对头试验。根据Clinicaltrials.gov的数据,预计该研究将于2023年完成。默克于2019年与GSK建立合作伙伴关系,共同开发和共同商业化bintrafusp alfa。两家公司正在针对不同瘤种的七项II / III期临床试验中对该药物进行试验研究。



新一代靶向治疗Tepotinib

和新兴的DDR类药物


2005年,默克在中国上市了EGFR抑制剂——爱必妥(cetuximab),用于治疗晚期结直肠癌的中国病人。该药物是晚期结直肠癌的一线治疗药物,现在也已进入国家医保目录。 


今年3月,爱必妥在中国获得另一项批准,将其与铂类和氟尿嘧啶化疗联合使用,作为复发和/或转移性头颈部鳞癌(R/M SCCHN)的一线治疗药物。 


默克还在ESMO公布其c-Met抑制剂tepotinib的新数据。tepotinib于3月份在日本获得批准,目前正接受FDA的优先审评。 


默克公司肿瘤学业务的第三大支柱是“DNA损伤应答”(DDR)类。PARP抑制剂的成功验证了阻止癌细胞修复DNA损伤可以杀死肿瘤细胞的机制。默克正在开发新一代DDR类药物,例如ATR,ATM和DNA-PK。 


ATM,ATR和DNA-PK激酶被认为是最上游的DDR激酶。 


默克公司正在研究这些DDR抑制剂的单一疗法以及与其他DDR类药物、免疫疗法以及化学和/或放射疗法的不同组合。其中进展最快ATR抑制剂berzosertib目前已经在进行II期临床研究。


 Johannes Nippgen


“ 这个方法的理论是阻止癌细胞修复DNA损伤,直到它们损伤不可修复以至于它们无法存活下去。由于癌细胞通常可以补偿一种DDR途径的阻断,因此我们可以通过结合并阻断多种途径(来杀死癌细胞)。在ATM通路已经发生突变的癌症,也可以单独阻断ATR通路。这就需要对症下药,每个适应症,每种癌细胞都是不同的。”默克生物制药研发中国负责人Johannes Nippgen博士在接受研发客采访时说。



中国肿瘤新药开发的重中之重


中国现在是世界第二大医药市场,对默克公司而言也是极为重要的市场。Johannes Nippgen博士表示,如今,中国在默克的全球发展计划中扮演着越来越重要的角色。 


从2016年到2019年,默克在中国开展的全球临床研究数量翻了4倍。 


“自从中国药审改革以来,我们一直希望在中国同时进行全球发展,并将中国纳入我们所有的临床试验中。对于I期试验,我们通常只在一个地区进行。在很多区域进行I期试验效果通常并不理想,因为您首先要确定该药物对于人体来说是否安全,或者该药物是否有毒性。从II期开始,我们将评估是否将中国纳入我们全球临床试验项目中。” Johannes Nippgen博士向研发客透露了默克中国研发策略。 


当被问及在一线治疗非小细胞肺癌(NSCLC)试验中Bintrafusp Alfa与Keytruda的临床试验时,Johannes Nippgen博士说:“这项研究的目的是回答我们对于同时阻断TGF-β和PD-L1能否比单一机制更具有优势的问题。” 


“当我们研究这种作用机理时,已经有一些靶向TGF-β的化合物正在开发中,但是由于它们的毒性太大,这些项目大多被叫停。因此,我们想法之一就是将TGF-β和PD-L1结合起来,这两种都是肿瘤微环境中免疫抑制的关键机制。到目前为止,全球已有1000多例各种类型的实体瘤患者通过INTR@PID临床接受了 Bintrafusp alfa治疗。” 


“当然,另一部分是,如果我们将TGF-β和PD-L1放在一起,那么我们将发挥最大的作用。首先,我们的PD-L1抑制剂将给免疫系统的带上口罩,以使免疫细胞可以靶向癌细胞。当癌细胞试图通过抑制机体的抗肿瘤反应例如启动TGF-β通路进行逃避时,我们的双功能融合蛋白已经在那里捕获TGF-β,从而切断癌细胞退路,” Johannes Nippgen博士同时指出Bintrafusp alfa由PD-L1的结合位点和TGF-β的“捕获”位点组成。具有这两种机制且在一个分子中都有两个效应位点,这种设计比两种单独的化合物也许更安全,更容易给药。 


“在ESMO 2020上,我们发表了Bintrafusp alfa作为NSCLC患者二线治疗选择的迄今为止最长治疗和观察数据,并进一步加深了对Bintrafusp alfa潜在长期疗效和安全性的了解。来自Bintrafusp alfa的一项全球I期研究(INTR@PID SOLID TUMOR 001)的三年随访结果表明,该药物具有令人鼓舞的持续应答(DOR)和长期临床获益,尤其是对于PD-L1高表达的患者,以及相对于巨大的未满足的临床需求而言可控的安全性。” Johannes Nippgen博士总结道。 


“除了头对头研究外,我们还进行了另一项NSCLC试验(INTR@PID LUNG 005),该试验正在评估尚无转移但可能转移不可切除的III期非小细胞肺癌病人中,使用Bintrafusp alfa联合同步放化疗。我们还进行了第三项肺癌研究(INTR@PID LUNG 024),评估了在IV期非小细胞肺癌中bintrafusp alfa与化疗的结合。 


“另一种适应症是胆管癌,而这可能是中国两个独特的适应症之一。我们正在将Bintrafusp alfa作为单一疗法的试验,用于铂类一线治疗失败或不耐受的局部晚期或转移性胆管癌患者(INTR@PID BTC 047)。目前在二线治疗中尚无全球公认的标准,并且该患者人群目前有很高的未满足需求。我们在该试验中纳入了中国患者,因此我们正在等待结果,然后再与监管部门进行下一步沟通。” 


根据Johannes Nippgen博士介绍,bintrafusp alfa也在进行两种在中国高发的癌症:胆管癌(INTR @PID BTC 055)和宫颈癌(INTR@PID CERVICAL 017和INTR@PID CERVICAL 046)的临床试验。


合作创新


在过去的十年中,中国已投资大量资本来发展生物制药创新。默克在上海和广州建立了两个创新中心,来寻求来自中国的创新融合。今年6月,该公司宣布与君实合作,在中国开展其PD-1 抗体 toripalimab(拓益)与默克的Erbitux(爱必妥)联合治疗复发和/或转移性头颈部鳞癌(R/M SCCHN)的研究。


拓展阅读 德国默克孙正洁:不曾改变的是永葆好奇的初心| 遇见


“因为我们的avelumab是PD-L1抑制剂,所以我们想探索这种额外的机制,以查看PD-L1和PD-1之间的差异以及在此适应症中的组合。另一方面,我们也希望通过与这些公司合作共同PD-1抑制剂,从而在中国市场上占有更好的地位。” Johannes Nippgen博士解释道。 


“越来越多的我们所谓的本地公司已经在快速的国际化。正如默克是一家起源于德国的跨国公司一样,我们很可能很快将不得不将这些‘本地’公司称为起源于中国的跨国公司。” 


“我们目前看到的是像百济神州和和记黄埔这样的公司,甚至在中国对其化合物批准之前,就已经在美国获得了FDA的批准。因此,我认为中国市场现在具有巨大的创新潜力。我们现在所看到的只是冰山一角。如果您看看水面下正在发生的事情,并了解更多公司的早期开发化合物,我们将发现更多创新。” 


“我很确定,在未来的几年中,中国的创新将不再与我们在西方世界看到的创新有很大不同。人们也越来越认识到这一点……双方对合作都有需求,然后我们能更好地、更快地开展研发,以便早日将这些创新药物带给患者。总体而言,在中国科研的支持下,我对这些源自中国的跨国公司的创新潜力深信不疑。”Johannes Nippgen博士总结道。


文章关键字:德国默克,肿瘤免疫
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