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中美审评差异渐弥合,泽布替尼进入后NDA时代 | 第一现场
程昊红·2020-06-09
第一现场
新的法规体系下,技术审评、生产核查、检验等基本可实现平行推进,中美在核查的理念上也趋于相似。

百济神州高级副总裁、全球药政事务负责人闫小军解释了中美NDA申报审评过程中两点比较重要的差异。

泽布替尼目前已经在以色列递交了NDA申请,且百济神州正在全球和很多国家药政机构进行NDA之前的Pre-NDA交流,预计在未来几年里将会有几十个NDA在全球申报。

撰文|程昊红


近日,百济神州的BTK抑制剂泽布替尼正式在中国获批,用于接受过至少一项疗法的套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的治疗。这是泽布替尼自2019年11月在美国获批治疗MCL之后,实现的另一个重要里程碑。


自2018年起,泽布替尼就开启了递交新药上市申请(NDA)的征程,在中美两地上市,囊括MCL、CLL/ SLL两大适应症后,泽布替尼的开发可以说进入一个比较后期的阶段。除了临床推进与适应症扩展,审批进度、NDA计划和后续商业化的布局也成为当前产品比拼的要素,在其寻求“最优”、全球化的历程中,产生重要的影响。


速度差背后的中美审评流程


2018年8月、10月,百济神州先后在中国递交了泽布替尼两个NDA,分别针对MCL和CLL/ SLL,并获得优先审评。从递交NDA到最终获批共历时约22个月。2019年6月,百济神州向美国FDA递交产品治疗MCL的NDA,8月获得FDA受理并被授予优先审评,从递交NDA到最终获批共历时5个月。


泽布替尼其实是在中国率先递交NDA,在美国首先上市。而中美作为最重要的两个市场,两地审评流程的差异对后续产品其他适应症的推动以及整体策略制定势必带来很大影响,这也是业界一直十分关注的问题。


对此,百济神州高级副总裁、全球药政事务负责人闫小军解释了中美NDA申报审评过程中两点比较重要的差异。


第一,在美国从递交到批准,技术审评以及所有的临床核查、生产核查、DNP核查是平行进行的,在中国旧法规下这个过程是序贯的,相当于一个是并联,一个是串联。串联的程序时间就会长,并联的会缩短很多。


第二点差异主要是在核查的管理和理念上。FDA在核查时更注重资料的真实性以及GMP的符合性。在中国,核查则是整个生产的全过程均需在线。也就是说如果产品的生产周期是半年,就需要核查半年,后面还需要检验。


不过,闫小军特别提及,《药品管理法》(2019修订版)在今年的正式实施会带来比较大的改变。新的法规体系下,技术审评、生产核查、检验等基本可实现平行推进,中美在核查的理念上也趋于相似,因此,预计未来在中国的NDA审评速度会加快很多。


开拓CLL与后续四大适应症


另一比较值得关注的是,此次泽布替尼在中国一次性获批了两个适应症,进入了市场规模更大的CLL治疗领域。


在BTK抑制剂的竞争中,MCL通常是敲门砖,但MCL患者人数少,市场规模不大,与CLL不可同日而语,所以尽快进军CLL基本是每个玩家的重点。这对泽布替尼的市场开拓也非常有意义。


“一个药物研发不会局限于某一个适应症,在认为有效的适应症领域我们肯定会做长足的布局。慢淋毫无疑问是我们现在花大力量去攻克的堡垒,包括单药也包括和我们的Bcl-2抑制剂联合用药。”百济神州高级副总裁、全球研究和亚太临床开发负责人汪来表示。


据汪来介绍,目前,泽布替尼在全球有两个针对CLL的Ⅲ期临床试验。一个是泽布替尼对照美罗华+苯达莫司汀一线治疗CLL,预计会在今年下半年或明年初公布数据。如果数据比较积极,将支持产品下一步上市申请。另外一个是泽布替尼头对头对照伊布替尼二线治疗CLL的ALPINE研究,该研究已纳入600例患者。


BTK抑制剂联合Bcl-2抑制剂也是目前领域中一个趋势,这两个靶点是B细胞淋巴瘤两个重要同路。汪来透露,百济神州产品管线中有Bcl-2抑制剂,也在开展这方面联合用药计划和布局。


据了解,泽布替尼在全球范围内正在开展16项临床研究,其中9项为注册性临床。


其中比较重要的包括与伊布替尼头对头治疗华氏巨球蛋白血症(WM)的Ⅲ期临床ASPEN,尽管2019年12月,该项研究公布数据显示未达主要临床终点,但在部分缓解率(VGPR)这一指标上,泽布替尼比伊布替尼高近10%。百济神州的目标是在这个适应症领域寻求更多数据以支持上市。除此之外,泽布替尼也有针对滤泡淋巴瘤、边缘区淋巴瘤与弥漫大B细胞淋巴瘤的布局。


回到泽布替尼的NDA计划,据闫小军介绍,泽布替尼目前已经在以色列递交了NDA申请,且百济神州正在全球和很多国家药政机构进行NDA之前的Pre-NDA交流,预计在未来几年里将会有几十个NDA在全球申报。


1亿产能的储备


进入市场后,定价、销售、医保、和生产等均会影响一个产品的竞争格局。泽布替尼进入NDA的加速阶段,这几方面的布局显然也值得关注。


目前,泽布替尼由300余人组成的血液团队承担整体商业运营。产品在美国定价12395美元/月,折合人民币约9万元,国内的定价尚未公布。百济神州中国区总经理兼公司总吴晓滨在发布会上表示相较进口产品,泽布替尼会有价格上的优势。


何时能够进入医保则是另一个关注点。泽布替尼在中国市场主要的竞品伊布替尼已于2018年进入国家医保目录。


吴晓滨表示:“我们也很希望产品能更快进入国家医保。最近我注意到两会上很多代表呼吁,希望让我们国家的创新药一旦获批,能够很快地进入到国家医保,以更好的疗效、安全性、更低的价格服务于中国患者。所以我们希望国家医保这方面也会充分考虑到本土创新药物给患者带来的益处。”


而在生产方面,百济神州早在2015年已开始做相应的准备。


百济神州高级副总裁、化学研发负责人王志伟介绍,2015年,百济神州开始在全球布局商业化生产,首先在美国与CDMO企业Catalent展开合作,同一年在苏州园区建立了百济神州生物科技有限公司作为第一个小分子生产基地。


苏州的小分子化药生产基地大概13299平米建筑面积,员工超过200人,承担生产以及研发制剂和工艺的职能。目前设计的产能是1亿粒胶囊和片剂。根据现在的预测,产能可满足目前泽布替尼的生产需求。



文章关键字:泽布替尼,百济神州
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