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为何抗病毒药物不能像抗生素那样广谱?| 老梁说药
梁贵柏·2020-06-24
老梁说药
新冠疫情席卷全球,为什么人类暂时还没有像开发抗生素一样开发出广谱高效抗病毒的药物?

编者按:

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撰文 | 梁贵柏


读者:新冠疫情席卷全球,为什么人类暂时还没有像开发抗生素一样开发出广谱高效抗病毒的药物?

 

老梁:在回答这个问题之前,我们把“广谱”的定义先明确一下。


广谱抗生素大家了解比较多,传统上它是指作用于革兰氏阳性和革兰氏阴性这两个主要细菌类别的抗生素,现在泛指对多种引起疾病的细菌有杀灭或抑制作用的抗生素。我们熟知的许多抗生素,像早期的青霉素,后来的碳青霉烯和头孢菌素,都属于广谱抗生素。


广谱抗病毒药物,大家好像不太了解,有人甚至没有听说过,这也不奇怪。广谱抗病毒药物也是已知的,它是指能够抑制多种病毒入侵和复制的药物。广谱抗病毒药物确实不多,1986年上市的利巴韦林(Ribavirin)可以算一个,可用于治疗RSV(呼吸道融合病毒)感染、丙型肝炎和一些病毒性出血热。


事出有因


当年佛莱明偶然发现青霉素,并不知道它的作用机理,但却有相当广谱的杀菌功效,因此取得了巨大的成功。后来机理搞清楚了,它作用于细菌的细胞壁,抑制肽聚糖(peptidoglycan)的合成,很多种细菌都有同样的合成途径,而包括人类在内的哺乳类只有细胞膜,没有细胞壁。所以青霉素可以杀死很多细菌,却对人畜基本无害。


有了这个先例,后续的抗生素研发就要跟青霉素去做比较。如果一个抗生素不是广谱,而是针对某一种特殊的细菌,虽然也有需求,但其市场不会很大,追求“重磅炸弹”药物的跨国企业就会敬而远之,留给了夹缝生存的小公司。


反过来,最早的实验性抗病毒药物是1960年代开发的,用于治疗疱疹病毒感染,当时也不知道它的作用机理,而是通过传统的试错方法发现的。到了1980年代,当病毒的遗传序列被逐步揭开时,研究人员开始了解病毒入侵与复制的原理,并开始考虑如何阻断这些过程。于是,我们有了抗病毒的蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂,等等。它们都是针对某一种病毒的蛋白研发出来的,药物的特异性都很好(不好的都被剔除了),不会有多少交叉活性。


市场需求


是不是制药公司都不想研发广谱的抗病毒药物呢?当然不是,因为广谱抗病毒药物的市场需求显然是巨大的。


就拿我们眼下的新冠疫情来说,特效药不可能事先准备好,从头研发也肯定来不及。但是如果哪一家药企有一款广谱的抗病毒药物,对新冠病毒有显著的抑制作用,就不至于让疫情造成如此巨大的人员损失,由此引发的次生灾难也不会如此严重。


在这种情况下,社会对于这家药企的回报也一定非常丰厚。我们相信默克老先生的名言:“我们永远不应该忘记制药是为了患者而不是为了利润,利润是随之而来的。如果我们记住了这一点,它(利润)从来不会失约;我们记得越清楚,它就来得越多。” 如果哪一家公司囤积居奇,试图牟取暴利;或者哪一国的政府以此为筹码试图达到某些政治目的,必将为全人类所不齿。


如何切入?


既然有巨大的市场,药企为什么不大量投入,努力研发广谱抗病毒药物呢?主要还是因为没有好的切入点。


就拿抗病毒的主要靶点之一的蛋白酶来说吧。如果把目前所有已知病毒的蛋白酶集中起来,到药明康德的DEL去做一次筛选,我认为应该能发现一些对这些蛋白酶都有一定抑制作用的苗头化合物。以这些化合物为起点,科学家是否有可能开发出病毒蛋白酶的“泛抑制剂”呢?虽然难度比较高,但应该还是有希望的。


问题是,蛋白酶并不是病毒特有的,人体中也有很多蛋白酶,对正常的人体功能很重要,所以科学家还要把已知的人体蛋白酶都找来,再做反筛选,把这些“泛抑制剂”中对人体蛋白酶也有抑制活性的化合物剔除,保证我们挑选出来的化合物对人体蛋白酶又是“泛不抑制剂”,就没有几个化合物剩下来了。


那为何本文开头提到的利巴韦林又能对好几种病毒都有效呢?利巴韦林的作用机理尚不十分明确。有研究表明,利巴韦林是RNA病毒的突变源(Mutagen),一旦被聚合酶嵌入病毒的RNA,就会使病毒的新拷贝失去活性。但是人体也有RNA,也有聚合酶,也不能承受致命的突变。所以它的“广谱”十分有限。


希望何在?


如果有一天,科学家发现了一个大多数病毒所共有的生物过程,却不存在于人畜,很多制药公司都会产生兴趣,想办法阻断这一过程。也许就在我们脚下的土壤里,有些微生物为了自己的生存已经“开发”出了广谱抗病毒的“化学武器”,等着一个有准备之人去偶然发现。



2020年6月于美国新泽西




贵柏曾在默沙东新药研究院工作多年,潜心钻研药物化学,颇有建树。几年前回国加入药明康德,从事业务开发、项目管理和驻美运营。梁博士是《新药的故事》一书的作者。他以长期的积累、独特的视角和生动的文字,通过《老梁说药》栏目讲述新药研发“背后的故事”,令人耳目一新,脑洞大开。梁贵柏博士目前是偕怡制药联合创始人兼首席科学家,欢迎读者通过邮箱gbliang55@hotmail.com与梁博士联系。





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梁贵柏博士从事新药研发工作二十余年,经历了许多次失败,也有享受到了成功的喜悦。梁博士是药物化学专家,在先导化合物的发现、设计、和优化,以及临床候选药物推荐等领域都做出过重要的贡献,先后发表过多篇学术论文与发明专利。梁博士长期致力于中美医药界的交流与合作,近年来开始以中文发表医药与健康方面的文章,并在2014年出版了《新药研发的故事》一书,为推动中国医药健康事业的发展作出贡献。

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