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把一生追求系于中心影像事业 | 遇见梁露霞博士
毛冬蕾·2020-09-30
遇见
她相信不久,中国的第三方独立影像能走向世界舞台。

1895年,德国物理学家伦琴发现X射线,开启了医学影像发展史上的崭新篇章。时至今日,越来越多的新技术被应用于医学影像诊断中。影像所见也直观地反映了药物的疗效,被广泛应用于新药疗效评估中

在我国新药临床试验领域,独立影像评估委员会(Independent Review Committee,IRC)还是一个相对较新的概念。而近期国家药监局药审中心(CDE)出台了《抗肿瘤药临床试验影像终点程序标准技术指导原则(征求意见稿)》(下称《意见稿》),其中提到当新药研发的关键研究采用影像相关终点作为主要研究终点时,为保障评估的客观性和独立性,建议在临床研究中设置IRC评估。这意味着,IRC已成为审评机构在评估肿瘤药疗效时一个重要的参考。

提到IRC评估,就不得不说泰格医药旗下的杭州英放生物科技有限公司的创始人梁露霞博士。梁博士是中国本土临床试验影像CRO的开创者,具有三十多年的影像学临床实践和科研经验,在肿瘤和中枢神经系统疾病领域尤为专长。


撰文| 毛冬蕾


走进梁露霞博士位于上海华闻国际大厦的办公室,扑面而来的花香将我在路上的疲惫一扫而空。梁博士正坐在电脑前专注地进行肿瘤药受试者的影像评估。她的身后,是一排胡桃木书柜,里面井然摆满了中外影像学和肿瘤学的书籍,还有几张她在读书时代拍的照片。照片里,她戴着太阳帽,身穿白色连衣裙,纯真无邪,明艳动人。


初次见面,眼前的梁博士犹如身边那盆盛放的蝴蝶兰,优雅、宁静且淡泊。我与梁博士相谈了两小时,尽管她的语调温柔悦耳,却掩饰不住科学家精益求精的执着劲儿和对于影像的热爱。


 英放生物创始人兼CEO梁露霞博士


一说起医学影像,她的眼睛就闪烁着自信而骄傲的光芒,像个孩子一样兴奋。“中国肿瘤药物临床试验正处于蓬勃发展的黄金时期,我们必须要提供优质的独立中心影像服务。”梁露霞博士说。采访过程中,她谈到最多的是“科研思维”、“独立盲态” 和“专业、敬业”。梁博士不仅参与公司的运营管理,也亲自投入到项目的阅片中,是这个领域为数不多的既熟悉经营又懂技术的人。


全力拼搏的留学生涯


梁露霞博士从小聪颖刻苦,文科理科、体育舞蹈皆擅长,一路成长包揽了众多奖项。她的“学霸”经历在业界为人熟知。


1986年,她获得中国人民解放军第一军医大学(现南方医科大学)医学学士学位。巧的是,毕业那年,南方医科大学购买了全东南亚第一台核磁共振仪。潜意识里,她直觉医学影像学可能会对临床诊断带来的巨大变革,于是,她进入南方医院影像中心工作。


早期颅内肿瘤的诊断,需要从腰椎穿刺将造影剂打进病人体内,把病人的脚吊上来,通过观察造影剂在脑室分布情况,间接推断是否有占位病变。整个操作过程漫长,病人遭受着难以忍受的痛苦,且敏感性低下。而到80年代的CT/MRI时代,只需30分钟至一个小时左右的无损伤扫描,就可以准确地诊断是否有颅内占位。“技术的革命是那么深刻地改变着人类和世界。”梁博士回忆说。


从70年代初CT的发明(1972年,英国电子工程学家亨斯菲尔德发明了第一台 CT仪器),到80年代初MRI(核磁共振)在临床早期应用,医学影像领域划时代的发展及前景深深吸引着她。“诊断先于治疗,如果没有结果经得起推敲的影像学诊断,临床治疗常常像空中楼阁。”梁博士说。医学影像诊断的魅力,像磁石一般吸引着她进一步去探索影像诊断硕士课程主攻的科研课题:中枢神经系统影像诊断。


随着对影像学研究的深入,梁博士愈发觉得医学影像的博大精深。然而,与日益提升的专业兴趣和使命感相伴产生的却是愈发明显的知识储备不足。于是她决心在这一领域持之以恒地钻研下去。硕士毕业后,凭借自身的勤奋、努力和执着参加了各种出国考试,她幸运获得了日本“笹川医学奖学金”。日本研修一年后,浓厚的科研氛围和强烈的求知欲驱使她考取了日本熊本大学的博士课程,继续深造。


南方医院攻读硕士期间的梁露霞博士


熊本大学位于日本九州熊本市,是一所研究型国立大学。医学部影像诊断的医、教、研体制和资源,给梁博士打开了另一个世界的大门。她如饥似渴地投入求知的海洋里。她系统学习了影像诊断中各种先进的检查手段,如CT、MRI、B超、核素、介入等技术;而东瀛学者脚踏实地、一生悬命的科研态度和敬业精神—一天超过18个小时的学习研究——深深震撼到了梁博士,这使她坚定了‘业精于勤’的信念,这信念影响其一生。不久她很自然就融合在这种学习、工作的氛围中,五年如一日。她打趣地回忆说:“早上7点到医院,一直工作到深夜2点是常有的事。也许钢铁就是这样磨练而成。”


日本医学影像诊断教程丰富,其与临床各科室紧密结合的教学方式(MDT)给她留下了深刻的印象。“在临床上遇到疑难病例,多个相关科室每周举行例会,都会汇总全面的资料,结合书本已有的理论依据,进行全面科学地总结分析。然后我们结合新的技术,寻找可能的、新的科研课题。医学就是这样循证、发现、总结,逐步进步。”


在日本攻博时期的梁露霞博士


5年的日本留学生涯成为梁博士宝贵的人生财富和记忆。她特别感恩熊本大学影像学指导教官興梠征典教授对她的言传身教。興梠教授(Dr. Korogi)无论做科研、手术、阅片还是写论文,都兢兢业业,亲力亲为,从不做假;教学也是“一级棒”。直到现在,他俩还会在国际学术会议上碰面。“他不是为了发论文而写论文,而是为了改善病人健康、提高医学水平而做研究。遇到良师真是幸运,良师影响,终身受益,无需经常见面。他的科研热情、严谨治学、求实正直、对学生的真诚,永远是一面明镜。”梁博士如是说。


梁露霞博士与良师興梠征典教授(左一),身后是梁博士的获奖论文壁报


发现临床试验的魅力


带着对影像医学深深的热爱,为了攀上医学影像诊断这座高峰,梁博士再次挑战自己的人生。她来到世界顶尖的高等学府——在生物科学、统计学、医学教育都位列美国大学前十的杜克大学医学院(Duke University School of Medicine)进行神经影像研究和临床试验研究。


在日本,梁博士学习了缜密细腻的科研思维,来到美国,创新、自由的学术氛围令她如鱼得水。她深切体会到东西方文化的差异,尤其在西方文化中所强调的语言沟通表达能力和所提倡的拥有自信心方面,潜移默化地影响着她,促使她努力平衡各方面的能力并弥补自己在这些方面的不足。在杜克大学,她参与以科研单位作为中心影像的临床试验研究,进一步了解IRC在临床试验中的评估和医生日常诊断的异同,同时也学习到美国的临床研究中心对GCP流程的恪守和研究者较高的职业素养。


然而,她也意识到,由医、教、研一体的大学作为第三方独立影像去操作临床试验研究,其专业性较高,但因人力和资源受限,试验稽查轨迹完整性有待进一步完善。因此,好奇心驱使她想去制药工业界看看临床试验的IRC评估是如何运作的。


2005年,她跨界进入美国工业界的医学影像CRO 公司(不久被全球CRO ICON收购)。工作期间,由于突出的业绩,很快升职为ICON的高级医学总监。期间正值精准治疗开启时期,她监督并管理了几百项Ⅰ期~Ⅳ期全球性或区域性临床试验,肿瘤治疗革命化的进步,使她痴迷,那些~nib/~mab的抗体新药,彻底地改变着传统的抗肿瘤治疗领域。由此,她深刻领略到新药临床试验这一系统工程的魅力。


“处在精准治疗、免疫治疗起步时代,独立中心影像意义重大。一个抗体新药问世,常能彻底改变某种肿瘤治疗史,能救治成千上万的人,有幸赶上这个医学影像与新药研发的双黄金时代,何其幸运!”梁博士说。


印象中最深刻的是参与大鹏制药的一个胃癌药项目,涉及几十个国家和约三百多家临床研究中心,由此感受到跨国多中心研究实施起来不易,需要挑战各国语言、文化、参研人水平、临床标准操作和仪器设施的不同。这个项目历经六年,最终在统一的GCP标准下完成了试验。她被这种宏大的临床试验系统工程的魅力所吸引着,并深切体会到临床试验统一标准的重要性。


在ICON的时候,梁博士会根据科研经验,考虑许多科研上更完善的阅片设计,但有时出于商业化考虑,最优设计并不能一一实现。“例如一个肺癌抗肿瘤药,凭借经验,我认为有必要对脑转移疗效同时评估,因为临床意义重大。”她希望把脑转移评估镶嵌在阅片设计里,但客户有时并未意识到这个需求,公司认为会增加工作量,最后无法付诸实现。“但这难道不是科研的趣味和意义所在吗?”她说。


此时,中国即将迎来一场创新药的浪潮,而梁博士发现在中国,临床试验的中心影像业务仍是空白。一个大胆的念头在她脑海里出现。


国内中心影像CRO的开拓者


2012年,梁露霞博士做了一个决定——辞去令人羡慕的稳定工作,回到中国创业。那时候,创新药在中国还寥若星辰,她期待去开拓,去探索,去引领,同时占领先机。


“我想为中国的新药研发做出贡献,弥补国内CRO企业缺少专业性很强的医学影像CRO这关键一环。随着科技的发展,人们会越来越重视对于健康的追求。而我所做的事正是新药研发中非常重要的一环——中心影像对抗肿瘤治疗新药研发的独立、第三方疗效评估分析。”


回国后,在泰格医药的创始人叶小平博士的支持下,梁博士与泰格医药共同创立了中国首家医学影像CRO——杭州英放生物科技有限公司,提供专业的医学中心影像服务。


说起叶小平博士,梁博士心存感激。由于中心影像业务在中国刚刚兴起,一开始没有多少人了解。叶博对她说:“不要有经营上的压力,慢慢来。”于是,梁博士一个人一台电脑,开始了英放生物的创业旅程。如今,英放已发展成上百人的团队,开拓了临床试验第三方独立影像分析的新业务领域,填补了国内中心影像CRO的空白。


英放生物积极参与方案中影像要求的制定和审阅,按照完整的科研思维,设计阅片方案和系统,并参与研究者会议,和研究者沟通交流阅片标准的解读。


“在入组合格性评估方面,我们也从独立的、中心影像的角度,为申办方提供严格的把控,尽力确保入组的受试者都符合试验方案的要求。”梁博士说。英放提供基线入组合格性评估服务,从影像学角度,判断受试者是否符合方案中影像相关入排标准(例如是否有可测量病灶等),以尽量避免不符合标准的受试者入组。


举一个例子,在一个肺癌药Ⅱ期临床试验中,其中有一位受试者,梁博士阅读基线后,强烈不推荐入组(预测生存期难以达到3个月),建议再次结合临床加以考虑,再慎重入组。但最终仍然坚持入了组。入组后的第6天,该受试者由于病情过重去世。正是在这样工作磨合中,她及英放的阅片能力和判断力,一步一步,逐渐地获得多方的认可。


临床试验通常有分别来自医院(on site evaluation)阅读和中心影像(off site evaluation)阅读两个结果数据库,两个阅片结果要尽量在一定差异率范围。在这个方面,英放有丰富经验,对差异的产生、来源、认知、分析都有专业和科学的依据。对于试验中如何协助申办方较好把控差异,也会给予专业的指导。

喜迎CDE颁布“影像指导原则“指南


今年四月CDE颁布了《抗肿瘤药临床试验影像终点程序标准技术指导原则(征求意见稿)》,给抗肿瘤药临床试验流程的标准化,提供良好指南和方向,从此有章可循。梁博士说,整体上和2018美国FDA颁布的指导原则方向一致。CDE的指导原则更加接地气。文中明确规定中心影像须确保协助申办方选择合适资质的独立阅片人,并对评估质量负责;申办方在阅片过程中须避免干预或诱导独立阅片人。


“在阅片老师的选择上,公司同时拥有内部专家和外部专家,满足客户的各种需求;在选择独立阅片人时,首先要求专家的资质均为三甲医院副主任医师或以上、或对应等同能力的专业人士;第二,阅片人要具有临床试验的经验及对阅片标准的正确解读,有敬业精神和责任心;第三,阅片人需要有充足时间和意愿,能够配合项目进度要求,进行阅片。” 此外,为了保障阅片专家的阅片质量,公司会对独立阅片人进行培训、测试;只有通过测试,符合要求才能担任阅片老师。阅片完成后,由有医学影像背景知识的专业人员对结果进行质控,保证质量。我们给每一位阅片人配备一名监查员,帮助他们解决实时困难,确保阅片过程真实和高效。”梁博士说。


项目质量是试验最关注的核心之一。项目经理的管理对项目的质量影响很大。英放项目经理均有医学影像学背景,他们有能力及时解答研究中心的问题。例如,部分检查部位缺失对评估的影响;受试者对造影剂过敏如何选择替代性检查等;另一方面,内部的高级医学影像专家能够确保为项目提供即时、专业、迅速的影像咨询反馈、必要的影像答疑和解读。


电子化、专业化影像阅片系统,对项目质量保证也十分重要。英放自主研发的影像EDC系统(IEES)广泛获得申办方好评,并多次通过国家药监局的核查。良好的影像系统,应拥有标准化、电子化、针对适应症个体化设计的特征(例如包括,但不限于,对适应症和终点的具体解读,逻辑合理、流程完整等),同时还需要能够保存完整时间戳、日志、阅片人登录信息并能保留记录保留阅片人分析思路、及对应的影像ROIs等特点。只有如此,才能保证良好的、正确的稽查轨迹。


迄今,英放已有十多个项目递交至NDA审评,其中如恒瑞医药的吡咯替尼、豪森药业的阿美替尼和萌蒂的普拉曲沙已经成功上市。在CDE的审评会上,梁博士也会协助作科研和影像数据的全方位支持,协助申办方顺利通过审评。


今年3月,江苏豪森自主研发1类创新药阿美乐(甲磺酸阿美替尼片)获批上市。英放生物为该药物临床研究提供了全方位的IRC服务,被申办方评为“最值得信赖的影像CRO”称号。图为梁博士(左二)与团队成员的合影。


梁博士说,IRC相比研究中心,有较严格的质控流程,可较好地保障评估结果的可靠、真实和客观。此外,影像数据完整性、阅片评估相对一致性,加上盲态评估可信性,可以使得NMPA/CDE的通过率更高。从分期来看,Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期肿瘤临床试验都可以采用IRC评估,IRC越早介入临床试验越有利于项目质量和审评上市。


梁博士把一生的热爱和幸福都系在中心影像事业上。她认为,影像评估是临床试验的关键组成部分,是人类智慧与医学仪器、科学技术完美和精准的结合,而医学影像Trialist,要有对医学影像的激情、肿瘤治疗学的全面视角和对临床试验这门科研的韧劲和责任心,才能透过影像,读懂药物是否神奇。


她相信不久的一天,中国的第三方独立影像能走向世界舞台,与美国、日本等发展较早且先进国家的Trialist站在同一舞台上竞技;同时衷心希望未来有更多年轻人选择医学影像学,作为职业发展的方向,共同提高我国的医学影像发展水平。


英放团队


结语


采访到了晚上8点半,结束后,英放的两位同事、市场负责人付文成和项目经理史济为和我到附近的餐馆吃晚饭,而梁博士继续在办公室工作。


文成告诉我,梁博士给他们的最深印象是专业、科学和敬业爱岗。她常常工作到半夜两点,高质量地完成客户交给她的任务,以至于本土企业恒瑞、豪森及多家外企纷纷发来表扬信和奖状。虽然中心影像只是庞大临床试验中的一个环节,但我仍然可以从这些中国影像阅片人的表情和言语中,读出他们对自己领域、对业界给予认可所产生的自豪感。付文成还赋诗一首:


“他们的面容从未出现在公众的面前,他们的名字也未曾被谁记起 ,但他们心中的责任 却从未敢轻言放弃,看到新药在成功上市,中国影像人无比骄傲与自信!”——致中国影像从业者


(特别感谢泰格医药和英放生物对本文报道的帮助)


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