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被转化医学改写命运的FAK抑制剂 | DJS
施樱子·2021-04-08
江湖
FAK抑制剂一度受挫,应世生物借转化医学之手将其推向上市之路。


“应世生物聚焦转化医学,为肿瘤的耐药和转移寻找解决方案。”一开场,公司创始人王在琪博士就表明了应世生物的创新目标。


也因为这一目标,应世生物在选择和开发产品方面有自己独特的思路。


IN10018的转化医学思路


“公司开发的产品需要满足两个必要条件和一个充分条件,第一个必要条件是能够满足未来的临床需求,第二个必要条件是从作用机理的角度有一定成功的概率,充分条件则是公司对候选药物的加成,提高其胜算的概率。”王在琪从临床需求、成功概率、研发策略及价值这三个维度,高度概括了应世生物的转化医学研发思路。


这在其第一个产品IN10018的开发中,得到了充分的体现。


当下肿瘤治疗中巨大的痛点是耐药和转移,而近几年的研究发现黏着斑激酶(FAK)与之相关。通过对疾病生物学的深入研究,王在琪决定从勃林格殷格翰引进FAK抑制剂IN10018,并拿到了其全球开发及商业运营权。这就是应世生物的研发起点。


事实上,FAK抑制剂在过往的研发中经历过诸多坎坷。


距离IN10018首次应用于人类药物试验已有10年的时间,那时有多家跨国制药巨头加入FAK靶点抑制剂的研发,将它作为一种靶向抗癌药物,探索单药治疗的可能性。


辉瑞最早开始,在2008年就有两个产品进入I期临床研究,葛兰素史克紧随其后,在2009年开始I期临床试验。此外,礼来、诺华等公司也都曾参与这一靶点的药物开发。


可惜的是,虽然FAK抑制剂在一些瘤种中显示出了一定的抗肿瘤活性,但各家公司的研究都未观察到单药对疾病治疗有明显的改善。因此,第一批参与研发的公司都在半路折戟,少数几个进入临床阶段的产品也没能进展到注册研究。


最终,这些公司选择了放弃,其中两个产品被转让,一个是辉瑞在2012年转让给Verastem的Defactinib,另一个就是IN10018。


王在琪深入研究FAK和IN0018的数据,认为在10年后的今天,对疾病、靶点、适应症的认识和FAK的作用机理都有了新的认识,相信应世生物可以化腐朽为神奇。


近年来,有研究揭示了FAK对于肿瘤微环境的影响。


《自然∙医学》(Nature Medicine)论述了FAK上调是导致胰腺导管内腺癌(PDAC)纤维化和免疫耐受微环境形成的重要原因。《细胞》(Cell)提到了FAK可以通过调节TGFβ和CCL5的表达量增加肿瘤微环境中调节性T细胞(Tregs)的数量,从而抑制CD8+T细胞的杀伤力。王在琪推断,FAK抑制剂有可能降低PD-1抑制剂耐药。


更有研究明确了FAK上调与哪些瘤种关系密切。《癌症发现》(Cancer Discovery) 、《癌症细胞》(Cancer Cell)、e-Life等多个期刊提到FAK可能可以作为治疗弥漫性胃癌、葡萄膜黑色素瘤以及铂耐药的卵巢癌的靶点。这些发现为FAK抑制剂适应症的选择提供了方向。


至于安全性,勃林格殷格翰已完成了有100多例受试者参与的I期临床研究,研究显示IN10018 的安全性支持进一步临床开发。


“这些研究进展提示我们,如果有生物标记物,FAK仍然有单药成药的可能。如果没有找到生物标记物,FAK抑制剂与化疗、免疫治疗等联用,应能产生很好的协同效应。只有开发这样的产品才能充分体现转化医学的价值——候选药物要有成功的潜力,但更重要的是应世生物提高胜算的方法和判断。”


转化医学最关键的一步就是如何精确地设计临床研究方案,让看不见摸不着的分子华丽转身为使患者获益的药物。王在琪根据FAK抑制剂相关的科研进展和应世大量未发表的数据,为IN10018设计了三项早期临床研究。


其中,两项在国内开展,分别针对胃癌和铂耐药卵巢癌,这两种疾病目前的治疗手段都很有限;另一项在美国、澳洲进行的研究针对葡萄膜黑色素瘤,这是一种原发于眼部而容易转移到肝脏的罕见凶险疾病,至今还没有专门的治疗药物获批上市。


“这样的设计是基于流行病学的数据和不同地区的治疗需求:黑色素瘤在白人中相对高发,而胃癌和铂耐药卵巢癌则属于中国患者数量较多的疾病。”王在琪说。


汲取过往单药治疗效果不佳的教训,应世生物在目前IN10018的几项研究中均尝试联合用药,并根据不同的癌种设计了不同的给药方案,将方案设计与肿瘤发生、发展及耐药的机制相结合。葡萄膜黑色素瘤采用IN10018联合MEK抑制剂Cobimetinib,胃癌和卵巢癌均是IN10018联合化疗。


王在琪预计国内的两项I期研究的结果将会在今年下半年公布。如果数据理想,应世生物会马上开启相应的注册临床研究。


截止目前,疗效数据已经初步表明IN10018可能具备突破性疗法的潜力,这正是转化医学能够“点石成金”的魔力。其实前文提到的另一个FAK抑制剂Defactinib就完成了一个不错的产品开发转变:Verastem公司在去年美国癌症研究协会年会上发布的数据显示,Defactinib联合MEK-RAF抑制剂CH5126766治疗KRAS突变的癌症有一定疗效。


转化医学赛道的老手


从IN10018的开发思路不难看出王在琪是转化医学这条赛道上的老手。


事实上,他和新药临床转化打了20多年的交道,领导过近30个产品的临床开发,实现了10多个新药的获批上市,其中包括肿瘤的PD-1抑制剂和HPV疫苗。


王在琪博士


王在琪在美国获得生物化学博士学位,曾担任临床医生的他于2001年加入礼来公司,从此踏上了新药转化医学研究的征程。他之后在先灵葆雅早期临床研发工作了近10年的时间,于2009年在新加坡主持成立了转化医学研发中心。2011年,回到国内分别担任默沙东中国研发中心临床研究副总裁和罗氏上海创新中心研发负责人。


这样的经历除了让他积累下丰富的研发经验,也让他发现了机会。王在琪谈到了两段让他决心创业的经历。


第一个经历与HPV疫苗有关。“4价HPV疫苗的审批上市经历了数年时间,而9价疫苗仅用了两个星期。”作为项目负责人和亲历者,王在琪最能体会个中滋味,“那一刻特别感慨,知道国内鼓励创新的春风吹来了。”


另一个经历则是来自于与CRO大量的合作。这让他体会到中国的研发生态圈已经构建成熟,小型生物技术公司可以很大程度借助CRO研发新药。


王在琪认为中国的新药研发正从针对本土引进或仿创产品为主,向放眼全球的原研药物过渡。


“我希望运用自己这么多年对转化医学的积累,把有价值的产品做出来,并且做出国际影响力,应世生物要面向真正的临床需求、面向将来、瞄准国际市场。”王在琪说。


探索转化医学合作新模式


应世生物目前还在继续拓展产品线,现有产品已经增加到6个,其中4个是小分子,还有两个是抗体和ADC类的大分子药物,适应症仍然聚焦于肿瘤,公司基本拥有全球开发权。


应世生物还正在尝试一种新的转化医学合作模式,不再只是通过获得转让的方式,而是通过优势互补、共同研发的模式,转化实现价值。


比如,应世在2020年与药石科技签订战略合作协议,双方利用药石在化学合成方面的优势,根据应世生物看好的靶点,筛选合成出多个苗头化合物。双方共同开展临床前研究,应世生物负责后续的临床转化和商业化。通过这一合作,应世生物可以获得开发全新机制靶点药物的机会,并拥有这些化合物的全球权益。


又如,在2021年,应世同诗健生物签订战略合作协议,发挥应世生物在转化医学与临床开发的强大优势以及诗健生物在抗体药物早期研发与化学成分生产和控制领域的专长,联合开发大分子抗体和ADC新药。


王在琪说:“做转化医学就像打井出油,需要信念和执着,如果相信某个靶点能够成药,那就不断深挖,也许井打到了100米还没见到油,但到120米的时候油就冒出来了。应世生物正在一步步证明这一设想。”


文章关键字:FAK抑制剂,应世生物
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