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RSV疫苗走了近60年还在路上,COVID-19疫苗呢?| 光影 · 新冠病毒疫苗研发系列
施樱子·2020-03-08
光影
本文将主要回顾RSV疫苗近60年的研发历程,COVID-19和RSV同属单链RNA病毒,两者感染的后果又皆是病毒性肺炎,RSV疫苗的研发也许会给我们带来一些启示。

Vaccine 杂志主编Gregory.A.Poland近日在撰写Another coronavirus, another epidemic, another warning一文中提到关于COVID-19疫苗开发,他最担心的两个问题:疫苗能否让接种者产生足够且持久的抗体,以及如何避免由疫苗导致的疾病增强作用。其担忧部分基于SARS疫苗研发获得的动物实验数据,此外就是疫苗界的宿敌——RSV(呼吸道合胞病毒)疫苗曾留下的惨痛记忆。

本文将主要回顾RSV疫苗近60年的研发历程,COVID-19和RSV同属单链RNA病毒,两者感染的后果又皆是病毒性肺炎,RSV疫苗的研发也许会给我们带来一些启示。本篇之后,《研发客》将继续撰文介绍COVID-19疫苗在全球范围研发的概况,以及COVID-19疫苗临床研究终点选择这一与研发成败休戚相关的关键问题,以期为读者呈现相对完整的COVID-19疫苗研发现状。

悲剧悄然降临


RSV病毒发现于1957年,此后不久疫苗研发即启动。全球首个进入临床研究的产品是辉瑞的RSV福尔马林灭活疫苗,那时疫苗制备的常规手段即减活或灭活,麻疹、小儿麻痹症等疫苗都在同一时代被成功开发,所以RSV灭活疫苗的临床研究并未受到特别关注。


然而,这一次却是厄运降临。这个疫苗不但没有对接种者产生保护,反而出现了疾病增强作用(ERD,disease enhancement,即接种疫苗反而导致接种人群对下一次感染或其它病毒的感染更为敏感)。前后开展的多项研究均观察到,受试者存在再次感染RSV病情加重的现象,甚至在一项研究中,试验组的20个婴儿16个病情严重需要住院治疗, 住院率高达80%,其中还有两个14个月和16个月的婴儿死亡,而对照组21个受试者只有1个住院。就此FDA紧急叫停了所有RSV疫苗的临床研究,并要求之后所有的RSV疫苗在开展临床研究之前需要提供证据证明不会产生类似后果。


而这一停就是将近50年,直到最近才部分弄明白,疾病增强的可能原因是疫苗激活了TH2-CD4+T细胞,从而导致相关细胞因子介导肺炎的发生,且这一现象尤其容易在婴幼儿中发生;同时研究人员进一步发现,该灭活疫苗并不能诱导产生足够的中和抗体对接种者起保护作用。这些都注定了上世纪60年代的RSV灭活疫苗只能以失败告终。


打击接二连三


上述ERD机理的阐明以及疫苗制备技术的进步在新世纪重新点燃了各界对RSV疫苗的研发热情,甚至这一产品赛道如今变得有些拥挤。GSK、杨森等跨国制药巨头,以及Novavax、MedImmune等生物技术公司纷纷加入研发队列,国内公司艾棣维欣生物、华南疫苗等亦上马同类项目。


丰富的新型疫苗制备手段如亚单位疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗以及不同类型的佐剂都被引入RSV疫苗的开发,亦有研究机构对诱导机体产生免疫的抗原作结构改造。同时研发人员逐渐总结出了RSV疫苗筛选的多个重要免疫评判指标,包括能够让机体产生足够的中和抗体,有效激活CD8+T细胞,不激活TH2-CD4+T细胞等,由此RSV亚单位疫苗和病毒载体疫苗被寄予厚望。


亚单位疫苗由于技术相对成熟,相关产品的临床研究率先启动,病毒表面的F糖蛋白因具有特异性抗原决定簇,被作为疫苗研发的重要靶点。这一蛋白有两个构相,与宿主细胞融合前的pre-F构相和融合后的post-F构相,其中pre-F很不稳定,研发的难题也因此产生。虽然亚单位疫苗的临床研究至今未出现严重的不良反应,但早期开发产品在保护力方面传来的坏消息不断。


Novavax是新一轮RSV疫苗研发的先锋队,其研发的RSV F蛋白重组纳米颗粒疫苗(ResVax)选择携带的抗原是相对稳定的post-F,根据Clinicaltrials.gov上查找到的数据,从2010年至今Novavax共启动了11项临床研究,受试者包括老人、孕妇、年轻女性和2~6周岁的儿童等。


该疫苗在1600名老年人参与的II期研究中大获成功,Novavax的市值也一度被狂热的投资人捧至22亿美元。但这一成功没有延续到III期结束,2016年9月公司宣布针对11,856 名60岁及以上老年人的III期临床试验失败,结果未抵达主次要临床终点。当时有媒体报道称其为2016年最大的临床研究悲剧事件,公司市值当即缩水80%仅剩3亿美元,并引发部分裁员。


同时,Novavax仍寄予希望的通过孕晚期妇女接种保护婴幼儿的研究也未取得阳性结果。因为蛋白重组纳米颗粒疫苗依然存在灭活疫苗类似的ERD风险,Novavax针对婴幼儿接种采用的是曲线救国策略,让母亲产生抗体并通过胎盘传递给胎儿。2019年2月28日,Novavax再度宣布该疫苗在孕妇中的研究未抵达主要终点,这项共有4,600名孕妇参与为期四年的研究,结果仍未能如愿。


此外,还有MedImmune的MEDI-7510也选择post-F作为疫苗抗原,不同的是其在疫苗中加入了吡喃葡萄糖脂质A作为佐剂,该产品的研究也已于2016年11月宣告终止。针对post-F蛋白构像的疫苗研发黑云笼罩。


而基于pre-F开发的同类型疫苗也是前景黯淡。GSK旗下产品GSK3003891A选择pre-F作为抗原,但由于pre-F的结构不稳定,在完成I期临床研究取得初步结果后,II期研究开展不久就于2017年宣布终止。


曙光初现


不过最近的这一系列失败并没有阻挡研发继续的脚步。为了解决Pre-F结构不稳定的问题,Barney Graham等人对该蛋白结构进行了改造,在增加稳定性的同时保留F蛋白pre-F 构象的中和敏感性表位,研发出了RSV F DS-Cav1(VRC317)疫苗。


2019年8月德克萨斯大学公告,在40名受试者参与的I期临床研究中,中期分析显示出早期的希望,VRC317疫苗产生的中和抗体可以持续数月。2019年Science杂志发表的文章也显示,VRC317引起的RSV中和抗体增加幅度超过自然感染的10倍。预测该项I期研究会在2020年公布最终结果。


此外,新一代疫苗开发技术——病毒载体疫苗被认为可能破解婴幼儿RSV疫苗研发这一黑洞。已有的研究提示病毒载体疫苗产生ERD的可能性较小,且就其机理而言,此类型疫苗能够同时激活细胞免疫和体液免疫,这两点对于适用于婴幼儿的RSV疫苗开发皆为有利因素。且病毒载体可以同时携带多个引发免疫反应的抗原表达基因,不仅局限于F蛋白,增强免疫效果。


GSK重塑了其RSV疫苗产品线,将重点转移到黑猩猩腺病毒载体疫苗ChAd155-RSV(GSK3389245A)开发上,该疫苗已在成人上完成了I期的安全性研究,在2019年底开始1岁以内婴幼儿的安全性和有效性的探索。


另一种由杨森公司研发的人腺病毒载体疫苗Ad26.RSV.preF(FA2)也正在老年人及婴幼儿中开展临床试验。鉴于疫苗在老年人II期研究中取得的积极结果,2019年9月3日,FDA授予其高级疫苗突破性药物资格(BTD)认定,用于60岁及以上老年人群预防RSV介导的下呼吸道疾病。


到此,RSV疫苗研发曙光初现,但仍难言未来一片坦途。2019年12月,FDA才批准全球首个病毒载体疫苗——默沙东的埃博拉疫苗上市,从默沙东2014年获得该疫苗研发授权算起,前后经过了6年,若从疫苗开发之初算起已超过10年。由此乐观估计,在研的RSV疫苗距离上市估计也还要数年的时间。


后记


RSV疫苗在近60年的研发历程中对各类疫苗技术进行了充分尝试,并借此对疫苗在人体中产生的免疫应答作了大量的研究,虽还遗留不少待解之谜,但其留下的教训及经验对于现今新冠病毒疫苗研发仍有一定借鉴作用,提示我们疫苗研发过程可能会遇到的挑战,以及哪些方法有助于化解危机。


当前全球新冠病毒疫苗研发正快速启动,国内公司康希诺、斯微生物、艾博生物都有产品进入临床前研究阶段,国外如Moderna、GSK等公司也在积极参与,疫苗的研发方向包括灭活疫苗、亚单位疫苗、病毒载体疫苗和核酸疫苗等多种形式。


而各种制备方法的新冠疫苗能否产生足够的中和抗体,疫苗的保护力如何,针对不同人群尤其是婴幼儿是否应当设计不同的疫苗?疫苗的靶点如何选择?疫情可能爆发后不久即消失,研究的临床终点要如何设置?这些都曾是RSV疫苗研发踩过的泥坑,现在我们对新冠病毒还知之甚少,每一步都只能谨慎地摸着石头过河。


国内外都对疫苗的问世怀着迫切的心情,但科学和伦理在疫苗研发过程中同样是无法绕开的话题,需要留给研发一些时间,60年前两个婴儿的夭折不应被轻易遗忘。


我们将在下一篇文章中尝试汇总新冠病毒疫苗研发的国内外进展。



文章关键字:RSV疫苗
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