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利用STING靶点,开发新免疫疗法 |地平线
叶森·2020-10-06
地平线
免疫学,是一个历史悠久,但又日新月异的学科。

MSA-2通过pai-pai相互作用形成二聚体,进入STING的结合位点,将其从开放式变成被激活的关闭式构型。口服小分子STING激动剂能有效刺激产生IFN、IL-6等细胞因子,激活人体的免疫细胞,从而单独或与PD-1抗体协同作用于肿瘤。


撰文| 叶森


对于很多病人来说,PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂往往并没有持久的疗效。在免疫疗法中,真正起到效果的还是人体自身的免疫细胞,PD-1抗体只是帮助免疫细胞识破肿瘤细胞的伪装。如果体内的免疫细胞本身就不足以消灭肿瘤细胞,PD-1抗体也就没有什么疗效了。那么,究竟如何激活体内沉睡的免疫细胞呢?这时候,人们就需要炎症反应的帮助。


提起炎症反应,很多人都要眉头一皱,但其实大部分情况下,炎症都是有益的人体防御:免疫细胞受到外界病原体或者自身受损组织的刺激,释放各种细胞因子,激活免疫应答,以实现组织的疗愈。肿瘤细胞就是在免疫细胞的不断追杀中,发展出了一系列的免疫逃逸机制,从而逃过了追捕,并发展壮大。


其中最重要的一个机制就是PD-1/PD-L1免疫检查点:肿瘤细胞通过PD-L1关掉了T细胞的PD-1,成功蒙混过关,T细胞也就放过了肿瘤细胞。因此人类开发了一系列的PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂(例如:纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗等),以破除肿瘤细胞的小把戏。这些药物已经被广泛地用于多种癌症的治疗,是过去十年间,肿瘤治疗领域最伟大的革命。


细胞因子疗法激活免疫应答


免疫学,是一个历史悠久,但又日新月异的学科。过去,人们曾经尝试过细胞因子疗法来激活人体的免疫应答:通过外源注射的干扰素(IFN)和白细胞介素(IL),来增强免疫细胞抗肿瘤反应。然而,免疫细胞的调控机制非常复杂,简单注射细胞因子的成功率并不是很高。如果我们能够通过某些方法(例如促炎因子)来刺激自身免疫细胞的内源性激活与原位细胞因子释放,或许疗效更好。



STING(stimulator of interferon genes)蛋白就是这样一个热门的靶点。一旦STING被激活,细胞就会自发合成并释放IFN和IL,激活更多的免疫细胞。关于STING靶点的前世今生,梁贵柏前辈在2018年就有过精彩的论述,这里我就不再赘述。


延伸阅读:STING,肿瘤免疫疗法的下一个突破口?|老梁说药


根据医药魔方的数据库,目前包括诺华制药、默沙东、BMS、GSK、嘉和生物、上海药物所等多家机构开展了STING激动剂的研究,其中诺华制药与默沙东的产品已经到达II期临床阶段。然而,早期人们设计的能够激活STING的药物多为环状二核苷酸(CNDs,例如MSA-1,两个核苷酸以两个磷酸键相连)。


这种药物与STING在体内的天然配体结构类似,也很容易在体内被降解。这就给用药带来了很大的麻烦,因为无论是口服还是注射,CNDs都无法稳定地在肿瘤局部达到有效作用浓度。因此目前只能通过瘤内注射给药,对于已经扩散的肿瘤更是无能为力。怎样才能最大程度的利用STING靶点来开发新的免疫疗法呢?


MSA-2就是今天要讨论的重磅分子。数据来源|医药魔方


MSA-2在小鼠模型上实现突破


最近,默沙东公司的科学家开发出了可口服的非核苷酸STING激动剂MSA-2,在小鼠肿瘤模型上实现了突破:单独使用MSA-2(口服)已经在MC38肿瘤模型小鼠身上起到的了一定的效果,MSA-2与PD-1抗体连用,更实现了100%的生存率。这项重大进展首次报道了可口服的小分子STING激动剂良好的抗癌效果,发表在顶级期刊《科学》(Science)上。


这个成果非常来之不易。首先,默沙东公司使用高通量细胞筛选平台,测试了230万种化合物对THP-1 细胞STING激活的效果:该化合物是否刺激IFN-beta的释放?一系列化合物就这样被筛选出来,包括MSA-2。


这些候选分子经过后续的严苛测试,保证它们确实是通过STING来刺激IFN的产生、具有良好的细胞通透性、并且能够通过口服给药。小鼠实验表明,无论是通过瘤内注射、皮下注射或者口服,MSA-2都能够在肿瘤内达到有效浓度,在2~4个小时内达到峰值,并且在24小时之后才彻底消失。


更加令人惊喜的是,三种给药方式都能够增加体内IFN-beta与IL-6的浓度,有效抑制肿瘤进展。作者将肿瘤细胞MC38再次注射入使用MSA-2后肿瘤消退的小鼠体内,发现95%的小鼠没有肿瘤复发。这意味着MSA-2可能诱导了免疫系统的长期抑癌活性。然而,如果小鼠体内没有STING蛋白,MSA-2没有任何抑癌效果。



作者紧接着研究了MSA-2激活STING通路的结合模式,这里不一一赘述,只讲结论:MSA-2通过pai-pai相互作用形成二聚体,进入STING的结合位点,将其从开放式变成被激活的关闭式构型。MSA-2二聚体才是有效的活性成分,据此默沙东的科学家合成了一系列共价键相连的MSA-2二聚类似物,开发出更多能够促进IFN产生的STING小分子激动剂。


口服给药的两大条件


MSA-2之所以能够通过口服给药,需要满足两大重要条件:

1.在体内稳定;

2.不能大面积激活STING蛋白,导致全身炎症反应。


小分子MSA-2自然比之前的环状二核苷酸药物更稳定。那么,MSA-2究竟是如何能够选择性进入肿瘤细胞,而没有引起广泛的副作用呢?这是因为MSA-2是一种弱酸(HA),在正常组织的pH 7.4的环境中,绝大部分以A−阴离子的形式存在,无法有效穿透细胞膜;而在弱酸性肿瘤微环境pH 6.5中,能够进入细胞内的中性分子HA的浓度增加了7.9倍,也大大增加肿瘤细胞内的MSA-2二聚体浓度。这样,弱酸性的MSA-2就选择性地激活了肿瘤细胞内的STING。


最后,作者在多种小鼠肿瘤模型中验证了MSA-2的出色疗效:单独使用的MSA-2已经能够有效抑制肿瘤进展;与PD-1抗体相结合,口服的MSA-2更是在MC38、CT26两种肿瘤小鼠身上实现了100%的生存率。口服MSA-2 (80 mg/kg)或者口服MSA-2与PD-1抗体连用也没有显著地降低MC38肿瘤小鼠的体重,这意味着该疗法的低毒性和小鼠的良好耐受性。细胞定量分析进一步确认:MSA-2显著增加了小鼠体内的抗肿瘤免疫细胞CD8+ T细胞的密度。


免疫疗法的核心思路是充分调动人体的固有免疫,激活、训练、改造自身的免疫细胞来消灭肿瘤。过去十年间,PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂引发了免疫疗法的革命。CAR-T、CAR-M、CAR-NK等先进的细胞疗法更是方兴未艾。


然而,这个赛道目前已经实在是太拥挤。尤其是PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂,据不完全统计,现在中国有超过258项PD-1/PD-L1药物的I~III期临床试验正在进行。现在的一拥而上,有可能变成明天的一地鸡毛。因此,在免疫检查点抑制剂适用病人有限的大背景下,开发别的新靶点,增强PD-1/PD-L1的疗效与扩大适用病人具有重要的意义。STING激动剂,尤其是可口服的小分子药物,能够刺激原位产生IFN和IL等细胞因子,强化免疫应答,与PD-1抗体联用也起到了良好的治疗效果。


展望未来


随着人类对免疫系统了解的加深和调控能力的增强,过去一些被认为有害的炎症因子可能也会被驯服。甲之蜜糖,乙之砒霜(砒霜现在已经是治疗APL白血病的标准药物)。细菌外膜的脂多糖、卡拉胶、卡介菌等等,这些促炎因子能够激活人体免疫细胞,反而有望在免疫疗法中找到新的用武之地。在多发性硬化、风湿性关节炎、红斑狼疮等自体免疫性疾病中,人们希望开发免疫抑制剂,以减弱免疫细胞对自身组织的攻击;然而在肿瘤的免疫治疗中,我们则希望在肿瘤局部选择性增强免疫反应。精准医疗的核心在于“知其然又知其所以然”,而后根据病人的具体情况(个人基因、生活方式与所处环境),利用先进的调控手段在体内精准用药。

既然促炎因子有望用于肿瘤免疫治疗,那么我们能不能学习肿瘤细胞的免疫逃逸机制,用PD-L1蛋白来催眠病灶的免疫细胞(例如自体反应性淋巴细胞),用于治疗那些自体免疫性疾病呢?


参考文献

1. B.-S. Pan, S. A. Perera, J. A. Piesvaux, J. P. Presland, G. K. Schroeder, J. N. Cumming, B. W. Trotter, M. D. Altman, A. V. Buevich, B. Cash, S. Cemerski, W. Chang, Y. Chen, P. J. Dandliker, G. Feng, A. Haidle, T. Henderson, J. Jewell, I. Kariv, I. Knemeyer, J. Kopinja, B. M. Lacey, J. Laskey, C. A. Lesburg, R. Liang, B. J. Long, M. Lu, Y. Ma, E. C. Minnihan, G. O’Donnell, R. Otte, L. Price, L. Rakhilina, B. Sauvagnat, S. Sharma, S. Tyagarajan, H. Woo, D. F. Wyss, S. Xu, D. J. Bennett, G. H. Addona, Science 2020, 369, eaba6098.

2. T. F. Gajewski, E. F. Higgs, Science 2020, 369, 921.

3. S. N. Lee, S. M. Jin, H. S. Shin, Y. T. Lim, Accounts Chem Res 2020, DOI: 10.1021/acs.accounts.0c00337.

4. M. A. Shetab Boushehri, A. Lamprecht, Molecular Pharmaceutics 2018, 15, 4777-4800.

5.http://www.pharmadj.com/cms/detail.htm?item.id=38ba243036fc11e89200fa163e227c386. 

6.http://yesen.blog.caixin.com/archives/2288637. 

7.http://www.pharmcube.com/news/article/5454?index=news8. 

8.https://news.bioon.com/article/6758333.html


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