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ClinicalTrials.gov公布瑞德西韦治疗新冠肺炎患者临床试验信息 | 第一现场
毛冬蕾·2020-02-08
第一现场
这次用于治疗新型冠状肺炎之所以用安慰剂,是基于新型冠状病毒(2019-nCoV)肺炎在临床上没有任何获批的标准有效治疗方法的考虑。而通常,这种情况下只能用安慰剂。即便是重症患者使用安慰剂的对照组,也是瑞德西韦安慰剂联合标准疗法,符合伦理。
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瑞德西韦在治疗埃博拉病毒的Ⅱ期临床试验中,其研究设计与目前已知几种用于埃博拉的有效药物直接对照。这次用于治疗新型冠状肺炎之所以用安慰剂,是基于新型冠状病毒(2019-nCoV)肺炎在临床上没有任何获批的标准有效治疗方法的考虑。而通常,这种情况下只能用安慰剂。即便是重症患者使用安慰剂的对照组,也是瑞德西韦安慰剂联合标准疗法,符合伦理。

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在科技部、国家卫健委、国家药监局等多部门支持下,抗病毒药物瑞德西韦(remdesivir)已完成临床试验的注册审批工作,第一批病例入组工作也已开始,正在武汉金银潭医院启动。据媒体报道的公开信息,2月5日,呼吸与危重症医学专家、中国工程院副院长、中国医学科学院院长王辰王辰院士、中日友好医院副院长曹彬教授及他们的团队在武汉市金银潭医院宣布启动瑞德西韦治疗新型冠状病毒(2019-nCoV)感染研究。首批新型冠状病毒感感染的肺炎重症患者2月6日接受研究用药。按方案计划,试验采取随机双盲设计,一项入组轻、中症患者308例,一项入组重症患者452例(例数根据ClinicalTrials.Gov登记)。试验组与对照组比例为1:1和2:1。据新华社消息,首位受试者为一名68岁的男性重症患者。


根据中国生物技术发展中心2月6日网站显示,中国人类遗传资源行政许可事项2020年第一批应急快速审批项目审批结果显示,瑞德西韦治疗新型冠状病毒肺炎患者的两项临床研究获得人类遗传资源应急快速审批许可,批准时间只用了1天。



与此同时,Clinical Trials.Gov上公布这两项临床试验的方案。



两项试验方案部分内容翻译


据网站信息,2019年12月,湖北武汉成为原因不明的肺炎的发源地。在极短时间内,中国科学家分离出来自这些肺炎患者的新型冠状病毒的基因组信息,完成了全基因测序,并将基因信息对外发布,国内各诊断试剂公司也开发出专门针对该病毒的实时RT-PCR(逆转录聚合酶链式反应)诊断诊断试剂盒。


新型冠状病毒感染的临床症状似乎很广,包括无症状感染、轻度上呼吸道疾病和严重的病毒性肺炎,并伴有呼吸衰竭甚至死亡。


尽管感染风险仍有待确定,可能与最初报告的10%~15%不同,但武汉的大规模感染导致了大量肺炎患者住院。先兆症状(通常为发烧、疲劳、咳嗽)发展为需要设备供氧的重症肺炎,或者在某些情况下,在疾病发生后第二周内,需要进行持续性病毒RNA相关检测,而这种情况在体外膜肺氧和(ECMO)最常见。


这为测试候选抗病毒治疗药物提供了机会。这种新的冠状病毒及以前SARS-CoV和MERS-CoV的出现,凸显了人类对冠状病毒感染疗法的需求。根据对SARS-CoV和MERS-CoV感染的临床前研究,鉴于没有治疗新型冠状病毒感染的特异性抗病毒疗法,且瑞德西韦或可作为潜在的抗病毒药物使用,因此该随机、双盲、对照试验将评估瑞德西韦在新型冠状病毒呼吸道疾病住院患者中的有效性和安全性。


此为两项临床试验的研究背景。


这种疗法可以改善临床结局,降低疾病进展的风险,加快康复速度,并减少重症危害和长期住院的需求。此外,为减轻疾病持续时间和传染性,这种疗法对的轻度患者也可能有价值,因为新型冠状病毒可能会在人群中成为大流行和/或流行病。


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其中,评估瑞德西韦在治疗患有轻、中症新型冠状病毒感染呼吸系统疾病的成年住院患者中的疗效和安全性(Ⅲ期随机,双盲,安慰剂对照的多中心研究)。ClinicalTrails.gov登记号为NCT04252664。


申办者:首都医科大学

合作者:中国医学科学院

信息提供(责任方):中日友好医院曹彬教授

研究药物:Remdesivir(简称RDV,又名GS-5734,中文名:瑞德西韦)


研究背景:

●目前尚没有针对2019-nCoV的特异性抗病毒治疗

●基于针对SARS-CoV和MERS-CoV感染的临床前研究,瑞德西韦被认为是当前可获取的一种潜在有效的抗病毒药物。


研究目的:

评估瑞德西韦在治疗患有轻/中症2019-nCoV感染呼吸系统疾病的成年住院患者中的疗效和安全性


研究设计:随机、平行对照、双盲

预计招募人数:308名

预计研究开始日期:2020年2月5日

预计主要完成日期:2020年4月10日

预计研究完成日期:2020年4月27日


研究分组

试验组:瑞德西韦

在第1天给予瑞德西韦200毫克负荷剂量,然后每天一次100毫克静脉内维持剂量,持续9天。

对照组:安慰剂

在第1天给予瑞德西韦安慰剂200毫克负荷剂量,然后每天一次静脉给予100毫克维持剂量,持续9天。


疗效指标

主要结果指标:

临床恢复时间(TTCR,Time to Clinical recovery)[时间窗:28天]

TTCR定义:从开始治疗(瑞德西韦或安慰剂)到发热、呼吸频率、血氧饱和度转为正常和咳嗽缓解,持续至少72小时。


正常和缓解评估标准

发热:腋温≤36.6°C,或口温≤37.2 °C,或肛温或耳温≤37.8°C

呼吸频率:≤24次/分钟(室内空气)

血氧饱和度:>94%(室内空气)

咳嗽:轻度或无(咳嗽程度按“重度/中度/轻度/无”分级)


次要结果指标:

1.全因死亡(时间窗:28天)

筛查时SpO2处于基线水平,PaO2/FiO2<300mmHg或呼吸频率≥24次/分(未吸氧)

2.呼吸加重的发生频率[时间窗:28天]

定义:SPO2≤94%(室内空气下)或PaO2/FiO2<300mmHg,且需要吸氧或更高级的呼吸机支持。

3.退热时间(入组时存在发热的患者)[时间窗:28天]

4.咳嗽转为轻度或无的时间(入组时存在重度或中度咳嗽)[时间窗:28天]

5.呼吸困难转为轻度或无呼吸困难的时间(呼吸困难按“重度/中度/轻度”分级,入组时存在重度或中度呼吸困难)[时间窗:28天]

6.需要吸氧或无创通气的频率[时间窗:28天]

7.上呼吸道样本2019-nCoV RT-PCR检测转为阴性的时间[时间窗:28天]

8.上呼吸道样本中2019-nCoV病毒载量减少(通过病毒载量曲线下面积评估)[时间窗:28天]

9.需要机械通气的频率[时间窗:28天]

10.严重不良事件的发生频率[时间窗:28天]


入组标准

1.签署知情同意书时年龄≥18岁2.实验室检查(RT-PCR)确认感染2019-nCoV3.胸部影像检查证实肺受累4.因以下原因住院:—发热:腋温≥36.7℃,或口温≥38.0℃,或肛温或耳温≥38.6℃—并且呼吸频率>24次/分或有咳嗽(二者至少存在1项)5.距发病时间≤8天6.受试者愿意接受随机分配至任何指定的治疗组。

7.必须同意在完成研究的第28天之前不参加另一项在研药物研究。


排除标准

1.医生决策认为参加本项研究不符合受试者最大利益,或存在不能安全遵循协定的任何情况。
2.患有严重的肝脏疾病(如Child Pugh评分≥C级、AST超过正常上限5倍)3.室内空气下SaO2/SPO2≤94%,或Pa02/Fi02<300mgHg4.已知对Remdesivir存在过敏反应5.已知存在重度肾功能不全(估计肾小球滤过率≤30mL/min/1.73m2)或正在接受连续性肾脏替代治疗、血液透析、腹膜透析的患者6.怀孕或母乳喂养中,或用药前检查妊娠试验阳性7.将在72小时内转移到不是研究地点的另一家医院8.在筛查评估之前30天内接受过任何针对2019-nCoV的试验性治疗(超说明书用药、同情用药或试验相关)。

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而另一项重度试验为Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究,以评估瑞德西韦在住院严重新型冠状病毒呼吸系统疾病成年患者中的疗效和安全性。ClinicalTrails.gov登记号为NCT04257656。


研究类型:干预治疗(临床试验)

预计招募人数:452例

分配:随机化

干预模式:并行分配

盲法:四盲法(受试者、研究护士、研究者、结果评估者)


预计开始日期:2020年2月5日

预计主要完成日期:2020年4月3日

预计完成日期:2020年5月1日


试验组:瑞德西韦

在第1天给予瑞德西韦 200毫克负荷剂量,然后每天一次100毫克静脉内维持剂量,持续9天。

对照组:安慰剂

在第1天给予瑞德西韦安慰剂200毫克负荷剂量,然后每天一次静脉给予100毫克维持剂量,持续9天。


疗效指标

主要结果指标:

临床改善时间(TTCI,Time to Clinical Improvement)[时间窗:28天]

TTCI定义从开始治疗(Remdesivir或安慰剂)到临床状态(按六级顺序量表评估,1级[出院]-6级[死亡])较入组时下降2个级别经历的时间(天)。 


六级分类量表:

1级:出院;

2级:住院,不需要吸氧;

3级:住院,需要吸氧(但不需要NIV/HFNC);

4级:ICU/住院,需要NIV/HFNC(无创通气/高流量鼻导管给氧)治疗;

5级:ICU,需要ECMO(体外膜肺氧合)和/或IMV(有创机械通气)支持;

6级:死亡。


次要结果指标:

1.临床状态(时间窗:7天,14天,21天和28天)在固定时间点(第7天、第14天、第21天和第28天)按顺序量表评估临床状态。

2.至出院的时间或至NEWS(国家早期预警评分)≤2分维持24h的时间(时间窗:28天)

3.全因死亡(时间窗:28天)

4.机械通气的持续时间(时间窗:28天)

5.体外膜氧合的持续时间(时间窗:28天)

6.吸氧的持续时间(时间窗:28天)

7.住院时间(天)[时间窗:28天]

8.上呼吸道或下呼吸道样本2019-nCoV RT-PCR检测转为阴性的时间[时间窗:28天]

9.上呼吸道或下呼吸道样本中2019-nCoV病毒载量减少(通过病毒载量曲线下面积评估)[时间窗:28天]

10.严重药物不良事件的发生频率[时间窗:28天]


入组标准

1.签署知情同意书时年龄≥18岁 2.实验室检查(RT-PCR)确认感染2019-nCoV3.胸部影像检查证实肺受累4.室内空气下SaO2/SPO2≤94%,或Pa02/Fi02<300mgHg5.距发病时间≤12天6.受试者愿意接受随机分配至任何指定的治疗组。7.必须同意在完成研究的第28天之前不参加另一项在研药物研究。


排除标准

1.医生决策认为参加本项研究不符合受试者最大利益,或存在不能安全遵循协定的任何情况。 2.患有严重的肝脏疾病(如Child Pugh评分≥C级、AST超过正常上限5倍) 3.怀孕或母乳喂养中,或用药前检查妊娠试验阳性 4.已知存在重度肾功能不全(估计肾小球滤过率≤30mL/min/1.73m2)或正在接受连续性肾脏替代治疗、血液透析、腹膜透析的患者 5.将在72小时内转移到不是研究地点的另一家医院 6.在筛查评估之前30天内接受过任何针对2019-nCoV的试验性治疗(超说明书用药、同情用药或试验相关)。

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严格按照RCT方法进行


临床试验是新药研发必须且重要的环节。患者参加临床试验,是为了接受可能有更好治疗效果的新方案,一般只有预期疗效大于风险才能获国家药监局和医学伦理委员会的批准,病人也有自主权选择对自己利大于弊的项目参加,且任何阶段病人都有权退出而不需要任何理由,因此临床试验是病人治病的一种有益的选择(摘自Tony_杨志伟的朋友圈)。


据不方便具名的专家介绍,新型冠状病毒肺炎治疗药物瑞德西韦的临床试验借鉴了美国FDA在2011年出台的《流感指南:开发用于治疗和/或预防的药物》,该指南介绍了流感药物临床试验的设计与实施。(编者注:在本文的最后,我们附上对该指南相关内容的翻译。)


此前,瑞德西韦在治疗埃博拉病毒的Ⅱ期临床试验中,其研究设计与目前已知几种用于埃博拉的有效药物直接对照,而不是与安慰剂。这次用于治疗新型冠状肺炎之所以选用安慰剂,是基于新型冠状病毒肺炎在临床上没有任何获批的标准有效治疗方法的考虑。通常,这种情况下只能用安慰剂。但专家提到,而通常,这种情况下只能用安慰剂。即便是重症患者使用安慰剂的对照组,也是瑞德西韦安慰剂联合标准疗法,符合伦理。


如果药物有效,分到试验组的受试者是幸运的,不过药物也可能无效,甚至有毒副作用,因此,无论是试验组还是对照组的受试者的参与都非常具有奉献精神。采取双盲试验设计不会耽误对患者的照顾和治疗,而是会严格按照RCT方法进行。


据《健康报》报道,试验组患者在标准治疗方案的基础上,接受首剂瑞德西韦200mg静脉点滴,随后连续9天每日100mg静脉点滴;对照组患者接受标准治疗和相同剂量安慰剂治疗。两部分临床试验均有严格的纳入/排除标准,入组患者将根据起病时间或病情严重程度,被分层随机分配至试验组和对照组,分配结果对受试者、医疗人员、试验工作人员均设盲。在入排标准方面,参加临床试验的病人的基线基本一致,否则会对临床研究结果产生干扰。


上述那名专家说,之所以两项研究共选了760例患者入组,是根据有效性等因素使用统计学方法计算。其中轻、中度是一组,重度为一组。目前看到的轻、中度指标,是综合临床指征改善,包括发热、呼吸频率、咳嗽、血氧饱和度等指标。


两部分临床试验分别以临床恢复时间、临床缓解时间作为主要终点;其中,临床恢复定义为体温、呼吸频率、氧饱和度恢复正常,咳嗽缓解,且维持超过72小时;临床改善定义为患者状态评分较入院时降低2分。重症患者的临床终点治疗是死亡率的改善。主要结果指标为从开始治疗(瑞德西韦或安慰剂)到发热、呼吸频率、血氧饱和度转为正常和咳嗽缓解,持续至少72小时,也就意味着使用瑞德西韦之后,连续72个小时都能证明临床症状都消失才有效果。


此外,项目还将观察28天全因死亡率、呼吸衰竭发生率、有创通气率、ICU入住率等信息,并观察记录临床试验过程中的不良事件发生情况。


该药此前临床研究证实了其安全性,不良反应主要是肾毒性,试验方案也详细规定了不良反应的处理方法。在临床试验操作上,由于患者全是住院环境,不需要招募入组,可最大限度的节省临床试验的开展时间。本次试验的观察时间为28天,如果患者在28天内出院,到28天的时候再来随访。为保证试验质量,从官网公布渠道来看,负责此次临床试验的CRO公司是在临床试验领域有着丰富经验的泰格医药。


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谨以此文献给讲疫情真话、不幸感染新型冠状肺炎而去世的武汉中心医院眼科医生李文亮医师!本文旨在给从业人员提供更多信息,衷心希望研究者和临床试验从业者在紧张的时限里把这一万众瞩目、人民的希望临床试验保质保量完成,让试验的数据严谨科学,保证真实可靠。我们期待瑞德西韦临床试验取得好结果。

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附:Guidance for Industry Influenza: Developing Drugs for Treatment and/or Prophylaxis

FDA在2011年出台的《流行性感冒指南:开发用于治疗和/或预防的药物》中关于抗病毒临床试验的规定,现翻译节选如下。

疗效终点

a>一般注意事项

疗效终点可以包括客观检测报告、医疗从业人员的评估及患者症状报告的组合。尚未针对所有类型的流感试验明确定义疗效终点;但是,已定义的流感症状的持续时间已用于急性单纯性流感的注册试验中。使用患者报告的最终检测数据进行终点评估。由于先前试验中流感疾病和药物作用的差异,大多数临床试验需要检查多个次要终点,以显示与主要终点的一致性。对于主要终点和次要终点的理由应包括在方案提交中,并与FDA进行前瞻性讨论。


对于治疗试验,病毒学检测是重要的次要终点,可用作进入标准或评估的组成部分。目前,在3期临床试验中,FDA不认为病毒学终点是合适的主要终点,因为:(1)病毒减少的幅度和时间及患者“感觉、功能、或幸存下来”;(2)尚未建立最佳的采样地点,包括采集程序在内的方法及临床相关病毒学检测的测定方法;(3)现有数据表明使用不同方法收集和分析病毒学数据的结果和结论存在很大差异。


此外,与艾滋病毒和丙型肝炎病毒试验不同,流感病毒的临床结果与病毒学变化发生在同一时间范围内。因此,使用病毒学终点不会缩短试验时间。以往的流感试验并未表明,与直接检测临床结果相比,病毒学终点不会提供一种更快或更容易的方法来区分疗法。因此,即使可以收集到更多有关病毒学检测数据的证据,这些测量值也不一定会减少试验规模或持续时间,尽管它们可能进一步有助于进行二次分析。


病毒检测还有助于实验室预防性试验的终点确认。特定病毒亚型和毒株的鉴定对于二次分析也可能有价值。申办者应探索相关场所定量培养和定量RT-PCR方法的研究,及评估病毒载量(包括无症状脱落)和二次传播之间的关系。申办者还应提供当前正在传播的菌株的检测性能数据,以支持在其试验中建议使用的检测方法。


在急性单纯性流感试验中,同时使用对症缓解药物可能会使终点评估更加困难。如果对方案进行标准化,以衡量其给药量,则可以减轻由伴随药物引起的混淆。在优越性设计试验中的候选药物,可以使用标准化的症状缓解药物(例如对乙酰氨基酚)方案作为流感抗病毒药物的活性比较剂。


如果申办者提出减少并发症的主张,则应划定客观标准,并提出充分的理由。协议中应收集有关诊断和管理的细节信息。


b>急性并发疾病的治疗

成人急性并发流感的治疗试验的主要终点应该是症状改善至预定水平的时间。


主要终点指标的组成部分应包括一系列发烧伴有的症状(例如咳嗽、鼻头痛、身体疼痛、喉咙痛)。此临床症状终点不被视为替代终点,因为它可检测与流感相关的临床相关症状。为了在其他方面健康的个体中治疗急性疾病,对于将抗病毒药视为临床有用的药物,不必证明减少继发并发症或降低死亡率。


次要临床终点应该是恢复正常活动的时间,以及退烧和/或主要终点中包括的其他个体症状的时间。在所有流感试验中,耐药性的出现都是重要的第三级终点。


申办方应为标准和/或公认的症状检测工具提供理由。我们不鼓励将不同症状类型的得分加到总得分或症状曲线下的区域中。我们认为这些分析是探索性的,因为很难将不同症状的严重程度单位等同起来。


进行初步分析和其他分析的人群均应包括所有确诊流感的受试者(即意向性治疗(ITT)感染人群)。在治疗中或符合方案中的人群进行探索性分析可用于确定给药方法或说明其中的问题。


c>重病住院患者的治疗

对于需要住院的重症流感患者,主要终点应包括临床体征和症状、住院时间、生命体征和氧合正常化的时间、需要补充氧气或辅助通气、死亡率。


终点的选择可能取决于临床环境和/或病毒株。尚未确定重症住院患者的最佳终点,应提供临床试验建议以进行进一步讨论。鼓励申办方提供证据,以证明其提议的终点能够直接检测到患者的感觉、功能或生存的能力,同时要考虑文献来源和临床试验中的所有相关文献。


该终点旨在证明与对照组相比,候选药物是否对患者的病情产生了更快和/或更完全的改善。需要进行进一步的研究工作,以评估最相关的临床终点,以评估严重流感治疗试验的益处。


d>预防

预防性试验的主要终点应该是有症状的、实验室确认的流感的发生。症状日记以及血清学和靶向培养或核酸扩增试验(NAAT)已用于鉴定实验室确诊的症状性流感病例。对所有具有流感样症状的受试者进行额外分析(有或没有实验室确认)可能是有用的次要终点。


我们建议进行二次分析,将所有受试者(有症状和无症状)的预防效果与流感感染的实验室证据进行比较。但是,预防无症状感染的临床益处尚不清楚,因为预防流感的目标是预防症状性疾病,而不仅仅是实验室确定的无症状血清转化。


一方面,最好完全避免感染,因为尽管存在预防药物,无症状感染者仍可能脱落并传播病毒。另一方面,如果在受试者停止服用预防性药物后发生新的接触,则可以为无症状感染者提供保护。


除了预防症状性流感疾病的主要目标外,还需要确定与未接受预防的人相比,在同时接受预防的患病的人是否病情更轻。在大多数预防性试验中,其结果可能难以评估,由于在接受有效抗病毒药物的个体中,突破性病例的数量相对较少。


如果在协议规划期间,需要收集包括适当的症状信息,因为这种疾病严重程度信息,对于支持产品标签中的其他声明是有用的分析。


e>减少并发症

如果发现一部分流感症状属于多成分主要终点指标,则不应将其视为单独的并发症。细菌感染并发症应根据适当的专家指南达到预定标准。


例如,支气管炎的临床诊断可能是流感本身临床范围的一部分,并且可能不符合继发性细菌感染的标准。我们鼓励申办方对潜在的严重后果进行前瞻性定义,以便进行二次分析,包括那些预期发生频率较低,可能没有足够病病例进行初步分析。


继发并发症的诊断应酌情通过客观的临床、实验室和医学影像学检查结果进行确认。在没有这种客观确认的情况下,在标签说明中关于预防继发性并发症的疗效声明,可能不正确。

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冬蕾 丹妮 樱子 树明 旻华 | 整理/翻译 

指导:李树婷

信息参考来源:ClinicalTrials.Gov、《健康报》、新华社、指南解读微信公众号


文章关键字:瑞德西韦
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