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肿瘤免疫三件新兵器 | 边研
边士娟·2017-10-29
边研
肿瘤免疫治疗的武器库又有了这些新生代兵器,今天PD-1/L1单药对免疫系统的唤醒能力和帮助的时间限度将在患者亚群层面被重新定义。


 2017-09-30 肆陆叁期 研发客


引言

从去年的百济神州、和记黄埔医药,到今年的再鼎医药成功上市,新一波中国创新型生物技术公司正在紧锣密鼓的登陆美国资本市场。与此同时,三胞集团以8.2亿美金从Valeant收购第一个上市的肿瘤疫苗Provenge,国内投资机构对于美国的新兴生物技术公司也跃跃欲试。研发客特邀曾在美股上市生物技术公司工作,现从事美国中小型医药公司研究的边士娟女士来撰写美国生物技术专栏——边研。该专栏将不定期介绍美国生物技术研究进展和新贵,也期望与对美国生物技术公司有兴趣的读者交流互动,一起见证来自边缘的创新。



撰文 | 边士娟

bsj0421@126.com


新生抗原疫苗的复兴时代

从上世纪90年代就开始的肿瘤疫苗研究并非一帆风顺,最近的一些早期临床效果让我们隐约看到下一个巨星。那时,科学家就开始针对癌细胞高表达一些多肽等肿瘤相关性抗原(tumor-associated antigen,TAA)来开发相关的肿瘤疫苗,但是肿瘤疫苗开发并没有想象的那么顺利。虽然有众多临床试验,然而至今只有一个Provenge (sipeulecel-T)得到了FDA批准,用于激素抵抗性晚期前列腺癌。使用老一代技术开发Provenge疗效并不是很理想,上市后的销售无法偿还高昂的开发成本,导致开发Provenge的Dendreon宣布破产,2015年被Valeant以4.95亿美金收购后。今年年初,中国三胞集团以8.2亿美金又从Valeant手中收购了Dendreon。


肿瘤疫苗疗效不理想的一个重要原因,就是这些在癌细胞高表达的抗原在人体中也存在,从而较易产生耐受。而最近,基于肿瘤新抗原(neoantigen) 或肿瘤特异性抗原(Tumor-specific antigen, TSA),用新技术开发的新一代个性化肿瘤疫苗在早期临床研究中取得令人欣喜的成果。


拓展阅读:

一位新加坡肿瘤医生与下一代肿瘤免疫疗法 | 遇见


在此借用一篇今年Nature发表的Mark Yarchoan 等人的review,介绍一下新技术时代肿瘤新抗原疗法涉及的关键点:


  1. 获得肿瘤活检标本,此过程需考虑肿瘤内部异质性对取样分析的影响。

  2. 对肿瘤组织和正常细胞进行全基因组测序及比对,确定体细胞突变(体细胞突变相对胚系基因突变而言,后者意味着遗传自父母的基因突变,存在于受检个体全部细胞中)。

  3. 预测并遴选出合适的肿瘤新抗原:TSA类抗原是所有抗原中最适合作为免疫疗法靶标的抗原。

  4. 对可预测新生抗原的个体化治疗:一个是应用针对新生抗原的特异性细胞过继疗法,第二个是产生编辑有肿瘤新抗原的个体化疫苗。

  5. 肿瘤新抗原疗法与其他免疫调节疗法联用:与辅助疗法或CPI联用,提高疗效,减少免疫逃逸。


我们回顾一下近期Nature上美国和德国两个较完整的肿瘤新抗原疗法研究情况:


第一种方法是以患者RNA突变组为基础的肿瘤新抗原疫苗,最近德国的Ugur Sahin教授实验室首次报告了这种疫苗类型在人体内的概念验证。在通过计算机预测的方法选定对每个患者合适的新生抗原表位后,分别设计并合成相应的DNA模版,在GMP条件下合成对应的RNA疫苗,分多次进行疫苗注射。这项研究在筛选患者时和注射疫苗的时间段内都进行了对T细胞状态的监测,发现所有受试者都产生了一定程度的针对特定新生抗原表位的T细胞响应,尽管样本量很小,但这些黑色素瘤患者的肿瘤转移事件减少,可持续疾病无进展状态。对两位患者的后期活检验证了疫苗注射后T细胞在肿瘤内的浸润,它们具有对患者特定新生抗原表位肿瘤细胞的杀伤能力。一位转移性患者在联用了PD-1后达到完全缓解,但受试者中仍然有一位黑色素瘤患者由于后期产生耐药机制而疾病复发。


另外一种实现形式是以Dana Farber癌症研究中心的华人科学家Catherine Wu团队为代表所研究的肿瘤新抗原多肽疫苗。他们选取了术后高复发风险III/IV期黑色素瘤患者,对患者的DNA序列和RNA序列都进行测序以更好确定肿瘤特异性表达的突变,同时检测出患者的HLA类型,然后同样通过计算机计算预测、设计出个体化的HLA结合型neoantigen多肽,随后进行多肽的合成及混合。为了提高免疫系统的反应性,Catherine Wu的团队为每位患者合成多达20种所预测的肿瘤新抗原多肽,在6位患者中发现的可以激活CD4+及CD8+T细胞的肿瘤新抗原将近100种。两位病情较重的患者在完成疫苗治疗周期后复发,但使用PD-1后仍然持续缓解。Catherine Wu团队的技术已经在麻省剑桥成立的初创公司Neon Therapeutics进行进一步完善。


肿瘤新抗原疫苗疗法筛选有效抗原的思路也是过继性细胞疗法(ACT)的基石,二者具有相似性。T细胞治疗领域知名的先行者,与Kite开展TCR-T合作的美国国家癌症研究院(National Cancer Institute,NCI)教授Rosenberg近年的研究就着重在寻找可有效激活患者肿瘤浸润T细胞(TILs)的个性化新生抗原(表位),并在体外对响应的TIL亚群进行扩增,以增加T细胞疗法的精准性。


溶瘤病毒搭建IO疗法新舞台?

随着免疫疗法逐步成为一些肿瘤患者亚群的标准治疗,溶瘤病毒的价值再次被研究者重视起来。历史稍显悠久的溶瘤病毒吸引研究者的地方在于,它们既可作为肿瘤治疗的辅助疗法,又由于可释放肿瘤抗原而具有可激活机体抗肿瘤免疫的疫苗效应。


理论上很多病毒在改造后都可以作为溶瘤病毒,但在肿瘤的微环境下,具有一定复制能力的病毒才可以在肿瘤内扩散,也只有溶瘤活性强的病毒才能释放足够多肿瘤抗原,激活肿瘤免疫。鉴于溶瘤病毒本身的病毒属性,一直以来人们在开发的主要是人体常见的、有成熟抗感染治疗方法的减毒毒株,同时对宿主的基因组无较大风险,因此DNA病毒如HSV,是较为理想的病毒源。而特异性加强针对肿瘤细胞的活性,则需要在设计上加强溶瘤病毒在感染和复制环节对肿瘤细胞的选择性。在克服机制性难题的基础上,溶瘤病毒需要有合适的瘤内注射途径并能证明对远隔转移部位的活性。

 

溶瘤病毒目前在肿瘤治疗方面面临的挑战,机制上在于一方面避免引起免疫系统过强的抗病毒反应,一方面需充分激活免疫系统对肿瘤细胞的反击。联合免疫检查点抑制剂是重要策略之一。安进2013年上市的溶瘤病毒药物T-VEC和默沙东的Keytruda (Pembrolizumab)近期在Nature杂志上(UCLA的Antoni Ribas等人)公布了针对进展期黑色素瘤患者(IIIb-IV M1c期)的1b期联合用药研究,初步结果非常振奋人心。PD-1联用T-VEC不增加免疫治疗的副作用,21位患者中62%观察到客观缓解,33%的患者实现完全缓解。更重要的发现在于,出现客观缓解的患者肿瘤组织内CD8+T细胞浸润增加,PD-L1和IFN-gamma的表达均增加。而患者对联合疗法的治疗响应与基线水平CD8+T浸润水平及IFN-gamma水平无关,提示T-VEC可以增加T细胞肿瘤内浸润,产生更利于PD-1发挥作用的免疫微环境。


除了唯一获批上市的T-Vec,多个已进入III期临床的在研溶瘤病毒产品也值得关注,包括Oncolytics Biotech获得FDA快速通道资格的Reolysin、Cold Genesys针对膀胱癌开发的CG0070、Advantagene针对前列腺癌的ProstAtak™,李氏大药厂和SillaJen针对肝癌合作开发的PexaVec等。尽管回顾过去,溶瘤病毒项目在III期临床试验中的历史成功概率并不高,但T-vec在联合疗法中的好消息和越来越科学的设计有机会给新溶瘤病毒疗法广阔的用武之地。国内亦诺微、复诺健两家公司都是这个领域的佼佼者。


拓展阅读:

强生为什么对一家溶瘤病毒疫苗公司如此感兴趣?

溶瘤病毒:科研爆发引发产业化爆发 | 微课堂

对手如林的溶瘤病毒药物 | 光影



细胞疗法新疆界在何方

方兴未艾的嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)疗法和紧随其后的T细胞受体(T-Cell Receptor,TCR-T)疗法、崭露头角的CAR-NK疗法也在本次研讨会中占据焦点。尽管2017年CAR-T疗法领域将出现药政审批上的重大里程碑,继诺华Kymriah(CTL019)在急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)的首个CAR-T项目获批后,Kite同样靶向CD-19的CAR-T产品也即将在非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma,NHL)适应症上得到FDA的审批决定。但总体而言,CAR-T领域的重大进展仍然局限在B细胞恶性肿瘤的适应症上,同时仍然存在科学上尚未解决的开发风险——人们仍不清楚如何通过CAR的设计、流程控制和在基线排除高风险的患者而规避在部分个体出现的细胞因子风暴及脑水肿并发症。另外一个层面,实体瘤领域不像B细胞恶性肿瘤那样容易找到特异性强的CAR靶点,因此如果CAR靶向的抗原在部分患者的正常组织也存在少量表达,CAR-T疗法将会失去疗效与安全性的平衡,可应用的治疗窗口会非常窄,无法体现相对药物疗法的优势。


在比血液瘤更具挑战性的实体瘤领域,一些小规模的临床试验正在利用CAR-T疗法小心翼翼地探索与经典靶向药一致的靶点和全新的靶点,而更多的细胞疗法研究者正在探索新一代的TCR-T疗法。TCR-T疗法最近在产业界的重要进展主要来自于:与GSK合作的Adaptimmune,与NCI的Rosenberg教授合作的Kite,以及陆续与阿斯利康、礼来及GSK均建立合作的Immunocore等。未来将有机会对TCR-T疗法的进展展开介绍。


面对CAR-T疗法目前仍面临的安全性和疗效提升空间,CAR-NK(自然杀伤细胞natural killer cell,NK)细胞疗法成为业界另一个关注点。在此CAR-NK可能对多数读者还是新鲜的概念,但这一疗法并非盲目的尝试。NK细胞不依赖于TCR来识别肿瘤细胞及激活,可通过主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)呈递的抗原肽或其它一些NK细胞特异的激活途径,同时在ADCC(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用)依赖型抗体的疗效发挥中起到作用,激活后对肿瘤细胞的杀伤作用堪比T细胞,科学家们很早之前就希望能够在肿瘤治疗中充分利用NK细胞。2011年BMS从Innate Pharma买下针对NK细胞的免疫检查点阻断剂KIR单抗Lirilumab的权益,并开展了多个临床试验,今年早些时候Sanofi又与Innate签订下针对NK细胞双特异性抗体项目的合作开发协议,尽管目前为止这些在研产品还没有在较大临床试验中有统计学显著性的疗效数据,但以激活NK细胞为原理的药物在肿瘤免疫+的疗法时代有希望实现突破。


回到NK细胞疗法,CAR-NK疗法和CAR-T的工程化目的相同,通过基因改造引入对肿瘤抗原的靶向性,增强NK细胞的抗肿瘤效能。


理论上,CAR-NK相较于CAR-T有一些潜在的优势,首先是NK细胞在激活后不释放大量炎症因子,因此即使在工程化改造后,其产生的CRS副反应很可能比CAR-T明显更可控。


第二是适用于商业化生产的通用型CAR-NK更容易被应用。现在较为瞩目的CAR-T疗法还主要以自体T细胞为来源,和辉瑞(Pfizer)及施维雅(Servier)合作的Cellectis在开发的异体来源(即通用型)UCART疗法也引起了业界关注,理论基础是通过去除TCR和MHC分子的表达而降低移植物抗宿主反应,但目前UCART安全性和有效性的数据还尚未成熟。而NK细胞由于不存在TCR的表达,因此采用异体来源的CAR-NK细胞产生移植物抗宿主的可能性很低。


其三是,NK细胞杀伤肿瘤依靠的激活机制比T细胞的TCR途径更多,目前已经观察到靶向CD19的CAR-T疗法治愈后仍复发的患者,少数肿瘤细胞由于低表达CD19而逃逸掉CD19 CAR-T的追击,依靠多种配体受体而激活的CAR-NK细胞有望避免这种原因导致的免疫逃逸。


肿瘤免疫治疗的武器库又有了这些新生代兵器,今天PD-1/L1单药对免疫系统的唤醒能力和帮助的时间限度将在患者亚群层面被重新定义。真实世界依然要靠临床数据说话,我们期待全球范围科学治疗方法和癌症认知的加速演进。


拓展阅读:

“三国时代”(上) | 细胞免疫治疗

“三国时代”(下) | 细胞免疫治疗

责编 | 戴佳凌

Dai.Jialing@PharmaDJ.com

边士娟

bsj0421@126.com

毕业于北京大学医学部及约翰霍普金斯大学公共卫生学院,曾在美股上市的生物技术公司工作。对推动人类医学生态的生物技术着迷,同时在基础和临床角度对生物技术公司的前沿进展有渐深入的涉猎。创立上海兴实商务咨询有限公司,正从事中小生物技术企业的技术和价值研究。

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文章关键字:肿瘤疫苗,溶瘤病毒,细胞疗法,抗原病毒
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