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2017年肿瘤学回首|汉清评癌
张清·2018-01-01
肿瘤前沿
毫无疑问,2017年是属于癌症免疫疗法的一年。

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杜汉忠博士和他的导师Malcolm Brenner 博士


撰文|杜汉忠 医学博士


毫无疑问,2017年是属于癌症免疫疗法的一年。美国临床肿瘤学学会(ASCO)已将免疫疗法2.0时代的到来誉为“2017年度最佳医学进展”。例如,ASCO强调,在治疗传统的霍奇金淋巴瘤过程中,PD1抑制剂应答率高达66%;而在治疗抵抗性、复发性霍奇金淋巴瘤时,其应答率达到了64%。对于非小细胞肺癌(NSCLC),PD1抑制剂--派姆单抗,取代常规化疗,成为PDL1表达超过50%的一线疗法。


行医以来,我见证了非小细胞肺癌的治疗方案从铂类药物演化到当代新篇章。同时,失败是成功之母,纳武单抗没有比标准化疗(作为一线治疗)表现出生存优势。即便对于非小细胞肺癌PDL1表达大于50%的患者,也没有看到显著性差异。关于肿瘤免疫学的生物标记物,还有很多有待于我们去了解。


去年,彭布罗珠单抗得到批准,用于膀胱癌的一二线治疗。FDA的审批将基因型的高频突变(大量的肿瘤体细胞突变)作为免疫检查点疗法的参考指标,是具有历史意义、前所未有的。即使是对于那些对免疫检查点治疗不太敏感的癌症,比如前列腺癌,如果患者的突变负荷高,那么对PD1抑制剂的应答就足够大,因此也可以使用PD1抑制剂。据了解,约有15%的结直肠癌患者都会出现错配修复缺陷(MMR),这些患者就可以考虑采用免疫检查点抑制剂进行治疗。去年的轰动事件还有治疗性癌症疫苗的复兴。德国和美国的两项研究分别在《自然》杂志上报道,如何为黑色素瘤患者鉴定新抗原并为他们量身定制新抗原疫苗,结合抗PD1治疗,使患者的病情得到较长时间的缓解。


但是,2017年最爆炸的新闻还属FDA批准CAR-T细胞疗法——tisagenlecleucel(Kymriah)用于治疗儿童和年轻成人的复发急性B型细胞白血病,并且批准CAR-T细胞疗法axicblastne ciloleucel(Yescarta)用于晚期B型细胞淋巴瘤的治疗。多数接受大量预治疗(包括半数以上的异基因造血干细胞移植)的急性B细胞白血病患者采用Kymriah进行治疗后,80%-90%的患者病情可完全缓解。而Yescarta可以让50%之前接受过治疗的晚期B细胞白血病患者缓解病情。这些惊人的结果被誉为癌症治疗上的重要里程碑,是众望所归的。这些B细胞白血病患者原本已走向人生终点,以为活不过几个月,但现在他们当中的大多数从死亡边缘得救,甚至痊愈。福克斯蔡斯癌症中心以及天普大学医院骨髓移植计划主任亨利﹒冯博士称赞这一医学进步是本世纪的重大突破。但是,关于细胞疗法却存有另一种争议,即Kymriah让人咋舌的47.5万美元治疗费用。而且,对于非美国裔患者来说,他们想在特指的美国医疗机构中获得治疗,费用还要高得多。


鉴于美国癌症药物费用高昂,2017年FDA首次批准一种肿瘤类生物仿制药上市,无疑给市场带来一阵清新的风。去年9月,安进生物医疗公司生产的阿瓦斯丁(贝伐单抗)生物仿制药Mvasi(贝伐单抗awwb)被批准用于治疗多种癌症,包括结直肠癌、肺癌、肾癌、脑癌及宫颈癌。Mvasi这类生物仿制药的价格要便宜得多,因此对于2004年首次获得批准的阿瓦斯汀来说是一个直接的挑战。2016年阿瓦斯汀的收入额接近70亿美元。仅在美国,未来十年中抗癌类的生物仿制药所节约的成本约为数千亿美元。未来,随着越来越多的生物仿制药进入市场,更多的癌症病人将能够负担得起原本昂贵的癌症生物制剂,全球医疗成本也随之降低。


去年,在精准医疗领域,最闪亮的巨星要属非小细胞肺癌(NSCLC)。2017年11月,FLAURA试验的最终结果发表在《新英格兰医学期刊》(NEJM)上,报告表明第三代表皮生长因子受体(EGFR)突变口服靶向酪氨酸激酶抑制剂(TKI)塔格瑞斯要比标准第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)厄洛替尼或吉非替尼在一线治疗上更具优势。在标准的TKI比较组中,塔格瑞斯的中位无进展生存期(PFS)为18.9个月,对照组为10.2个月,同时塔格瑞斯的应答持续时间是对照组的一倍。塔格瑞斯有着更好的安全性。在对322名亚洲患者的子集分析中,塔格瑞斯对亚洲人一样有效。去年早些时候,新英格兰医学期发表了Aura 3试验结果,报告称,对于非小细胞肺癌患者来说,塔格瑞斯比培美曲塞加铂在PFS上更具优势,这些患者接受了第一代TKI治疗,但他们存在EGFRT790M耐药突变。如今,在近一半的NSCLC中,某种特殊的突变或异常——主要是EGFR、间变性淋巴瘤激酶、黑色素瘤、ROS1受体酪氨酸激酶以及PDL1——可以用小分子TKI或生物制剂进行靶向治疗。这为选择性的精确用药提供了可能,使得NSCLC得到持久控制,从而延长患者的寿命,让他们过上高质量、有意义的生活。去年也有报道称液体活检可用于NSCLC的诊治。TRACERx研究用图表记录了NSCLC的克隆和遗传的进化动态及其异质性,此研究涉及对ctDNA的探索,因为它可以预测辅助治疗带来的益处,并跟踪肿瘤复发情况。香港中文大学卢煜明(Dennis Lo)教授主导了一项极具里程碑意义的研究,在香港大约2万名健康男性志愿者中筛选具传播性的巴尔病毒(EB病毒)DNA,发现有5.5%的非细胞依赖性EBV DNA为阳性,而其中34名男性(1.5%)被发现患有鼻咽癌,且处于病情早期阶段。Cirina是一家致力于开发这一技术的香港公司,已与加利福尼亚的Grail股份有限公司合并。作为新的规则开创者,活检临床研究预示着这一非侵入性、相对简单的研究将有一个光明的前景,终有一天,它可以检测、描述并最终诊断癌症。


PARP(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶)抑制剂已经被用于BRCA突变卵巢癌的治疗,去年,在对已接受过两期治疗的BRCA1和BRCA2突变、HER2阴性晚期乳腺癌症患者进行治疗时,口服PARP抑制剂奥拉帕尼在PFS方面显示出更多优势。在乳腺癌中,80%的BRAC1突变携带者呈三阴性,这就表示三阴性乳腺癌的靶向治疗取得了一大进展。但是,奥拉帕尼对乳腺癌患者的总体生存期并没有真正延长,因此我们在欣喜的同时仍要保持谨慎。


2017年的另一重大进展是对激素敏感性前列腺癌的治疗,在使用标准的雄激素剥夺疗法(ADT)前,引入醋酸阿比特龙和强的松,比单独使用ADT可降低38%的患者死亡风险。


俗话说,人如其食。2017年初,斯坦福大学的一项研究表明,喝咖啡可以减少慢性炎症,延长寿命。随后,英国一项分析回顾了220多项研究,报告说,每天喝至少三杯咖啡可以降低19%的心血管疾病发病率,减少18%的癌症风险。这无论是对于西雅图,上海,还是新加坡的咖啡爱好者和店家来说都是一大好消息!还是在饮食方面,哈佛大学的一项研究报告指出,患有III期结肠癌的病人,在进行过手术和标准的辅助治疗后,食用坚果可以大幅降低癌症复发几率。而有关结直肠癌辅助治疗问题,IDEA协作组织宣称,3个月的奥沙利铂辅助化疗与6个月的辅助化疗效果一样好,都可以降低III期结直肠癌患者风险(如较小的肿瘤和3个或更少的环结肠淋巴结)而达到相同的生存结果。这些结果受到了广泛关注,因为它意味着较低的毒性、更短的辅助化疗时间,患者的生活质量得到更多改善。我仍然记得,当我还是一个实习生的时候,结肠癌切除手术后辅助化疗需要使用5-氟二氧嘧啶和左旋咪唑长达一年!去年一项研究显示,与生物制剂阿瓦斯丁和西妥昔单抗(野生型kras基因)结合使用化疗,左侧结肠癌的治疗结果优于右侧结肠癌,这更加肯定了左侧结肠癌比右侧结肠癌预后好的判断。尤其是在治疗野生型Kras基因右侧结肠癌时,西妥昔单抗联合化疗的效果更为差强人意。结肠癌的解剖结构与他们各自的基因差异有关,这具有重要的治疗意义。


除了药物之外,信息技术本身甚至已可以独立作为治疗手段来延长癌症晚期患者的生命!有一种基于互联网的工具,能够让患者在门诊化疗期间实时报告症状,这些患者比不使用该技术的患者要平均多活5个月。


还有一项“冷却技术”获得突破,它是指接受过乳腺癌切除术的女性在辅助化疗前、中、后期配合使用的一种头皮冷却装置。研究显示,使用这一装置的女性中,50%以上保留住了头发,而对照组没有使用冷却器的女性都失去了头发。克利夫兰诊所已将这项“养发”发明选为2018年十大医疗创新之一,强调了对癌症患者进行全面、整体照顾,而不仅仅是控制疾病的重要性。我们当中关注乳腺癌患者的人们可能会因此而产生共鸣——一些女性患者在化疗后失去头发,面对这种情况她们的精神几近崩溃,因此而痛哭。甚至还有人表示,如果要失去头发,她们宁愿死也不愿接受化疗。


那么在2018年及以后的时间里,肿瘤学又将如何发展呢?人工智能(AI)和深度学习借用组织病理学和成像技术能深入到更广泛的癌症诊断领域,达到更高、更精准的水平,远超人类能力所及。不远的将来,人工智能就能诊断早期癌症。人工智能、数据科学以及超级计算能力可以优化分子建模,帮助药物筛选和设计。这极有可能大大降低癌症药物开发成本,缩短上市时间。2018年,我们将进一步了解微生物在癌症风险、进化和预后中的作用,以及了解肠道有益菌是如何改善免疫治疗结果的。更多的免疫肿瘤学和协同组合临床试验会日臻成熟,显示出更好的临床效果。去年早些时候,我在新加坡国家癌症中心与IBM 沃森的高层管理者一起出席会议,他们展示了IBM沃森在一线临床肿瘤实践上的能力。演示结束后,我表达了我的想法,我认为IBM沃森并没有做好准备进行综合思考,不能进行细致入微的考量,不具备为个体患者进行全面癌症管理的能力(当然也不能为他人考虑)。然而即便如此,这仍是一个好的开端,表示新一代的深度研究机器正在完善,突破局限,以增强临床实践能力。基因编辑技术将改变我们对癌症生物学的认识,并帮助我们在2018年及更远的未来设计出更好的治疗方法。在现代技术和先进疗法的不断发展,占据2018年临床研究主导地位的当下,让我们不要忘记:“小即是美”。我们期待药物再利用试验的最终结果,期待价廉物美的诊断能优化癌症判断结论,期待远程医疗改善家庭癌症护理,同时,也盼望着更多的生物仿制类抗癌药能够获批上市。而正如已故的史蒂夫·乔布斯(Steve Jobs)所说过的:“简单比复杂更难”。那么,多睡觉,多锻炼,多喝咖啡,去做这些已知可以降低患癌风险的事情吧。祝大家新年快乐!


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