更多栏目
搜索
摸着石头过河的首次人体临床试验 | 肿瘤前沿
张清·2018-05-06
肿瘤前沿
Primum Non Nocere – First, Do No Harm.

撰文 | 杜汉忠  

hanchongtoh@gmail.com

翻译编辑 | 胡小洁

Hu.Xiaojie@PharmaDJ.com



Primum Non Nocere – First, Do No Harm 


1998年,我还是麻省总医院血液肿瘤科的一名临床科研人员,是年5月3日的《纽约时报》于头版头条的位置刊登了一则引人瞩目的言论,出自因发现DNA而获得诺贝尔奖的詹姆斯·沃森。


沃森宣称,约旦·福克曼(哈佛大学教授和抗血管新生疗法的先锋人物)将在2年内治愈癌症。之所以有此论断,是因为福克曼和他的团队在抗血管新生蛋白抑制素和血管内皮抑制素的研究上取得了惊人的成果——两者联合使用可以完全杀灭小鼠体内的癌症细胞。《细胞》杂志也已刊登了这一研究结果。


随后,万众期待的首次人体临床试验很快展开,包括在麻省总医院。然而,当麻省总医院的楼道里传来关于药物在首次人体试验中失败的阵阵低语时,起先躁动的兴奋才平息下来。很遗憾,约旦·福克曼无法做到在两年内治愈癌症了。能治愈老鼠,并不意味着能治愈人类。事实上,小鼠试验中取得积极结果的药物,能带来临床益处的不足15%。


正当全球笼罩在巨大的失望之中时,同样在20世纪90年代晚期,在癌症靶向治疗领域,一项最具历史意义的肿瘤临床试验正在展开。


伊马替尼(格列卫),由哈佛大学的临床科学家布莱恩·德鲁克尔及同仁开发的Bcr-Abl融合基因、c-kit基因和血小板衍生生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,其首次人体临床试验在13位慢性骨髓性白血病患者中展开。所有患者的症状得以缓解。它同样也是最成功的I期肿瘤临床试验——这促使美国FDA做出了有史以来最快的肿瘤药物审批。有意思的是,动物实验却显示,伊马替尼在狗的体内会带来严重的转氨酶紊乱,并在静脉注射的导管附近形成血栓。诺华本来打算停止格列卫的试验,是在布莱恩·德鲁克尔的坚持下,以及包括他对FDA的不断说服下,才使得格列卫的口服用药进入人体临床试验。


杜汉忠博士和Carl June在新加坡


大约10年前,我和位于美国德克萨斯州休斯顿的贝勒医学院细胞和基因研究中心合作,向新加坡卫生科学中心和国家癌症中心同时递交了一项研究者发起的(IIT)首次人体试验申请。这一癌症疫苗试验获得了新加坡的资助,对象是几乎没有医疗选择的复发性、难治的晚期鼻咽癌患者。这一治疗型癌症疫苗含有关键的EB病毒(鼻咽癌的诱因)蛋白——LMP-1(缩短以免生成肿瘤)和LMP-2,以一个复制缺陷型新型腺病毒为载体。试验的设想是通过内皮注射来刺激生成肿瘤特异性免疫应答,作用于有相同的LMP-1和LMP-2蛋白表达的鼻咽癌细胞。在我们的研究者手册中,编入了包括小鼠试验在内的多项动物毒性试验。那是新加坡及周边地区的第一例癌症疫苗试验。新加坡卫生科学中心对此非常谨慎。


1999年时,一位名叫Jesse Gelsinger 的年轻人在一项对他的X伴性罕见遗传病——鸟氨酸转氨甲酰基酶缺乏症进行治疗的首次人体试验中死亡。研究人员采用基因疗法,向他的肝脏注射了一个含有修正基因的腺病毒载体。这引发了肝脏免疫系统的过度应答,进而导致他多器官功能衰竭而死。在惨剧发生前,该药物的动物实验中已有猴子死亡的事例,却并不为人所知。另一方面,Jesse Gelsinger并未遵守试验计划所包含的条例,使得他的肝脏注射的腺病毒滴度存在过量问题。


还有更槽糕的事件发生。2006年,在伦敦医院,6名健康的志愿者在试验中接受了一种CD28单克隆抗体药物TGN1412后,几个小时内出现器官损伤。所幸的是,他们幸存了下来,事后他们用“头像着了火一样”和“眼珠快要爆开”来形容当时的感受。这一首次人体临床试验被贴上了“象人试验”的标签,因为它让病人变得浮肿、丑陋而且觉得恶心,像随时要爆炸一样。我和其中一位研究专家——一位知名的血液学教授交流过那次试验的情况。他说,尽管在犬科实验中有一只狗死亡,但对猴子的给药剂量要比给人类志愿者的要多得多,也没有发生毒性反应。他补充道,这项试验在设计上本应是随着标准剂量递增而依次对患者数据进行统计,以建立安全停止规则,每次对每一名患者的毒性进行观测——但实际上并没有做到这点。患者们是在同一天服用了药物。


依然是在2006年,美国FDA通过了一项0期首次人体临床试验,试验目的是用药效学分析药物在一小群患者体内对某个分子靶标的作用。该项试验结果并未透露太多药效信息,却很快的提供了药物剂量信息,以及进入I、II期临床的时间表。


有这些让人心悸的首次人体临床试验案例在先,新加坡卫生科学中心要求我们提供更多的动物毒性研究结果,是可以理解的。我们照做并提交了报告,以至于动物毒性试验中所用小鼠的数量可能比迪士尼的米老鼠还要多!


在经过多次面谈,递交了更多材料以证明涉及腺病毒载体的临床试验所具有的安全性之后,新加坡卫生科学中心仍然拒绝了我们的申请。这项试验所采用的证据,包括腺病毒治疗药物Gendicine(今又生),在2003年就获得了中国食品药品监督管理局(CFDA)批准,用于对头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的治疗。同样治疗头颈部鳞状细胞癌的溶瘤细胞病毒药物“安柯瑞”于2005年获得CFDA批准上市。这两项腺病毒疗法研究中,都证明了该疗法在重要的临床试验阶段不会产生严重的副作用,且有明确的临床疗效。我们甚至向新加坡卫生科学中心强调,癌症疫苗试验中从未发生过死亡案例。但被拒绝仍然让我们感到了深深的沮丧,尤其在经历过数个月的艰苦研究并获得了政府资助之后。成功看似近在咫尺,却又遥不可及。


到现在我还清晰的记得,那年春日,在加拿大班芙小镇,一场关于癌症免疫治疗的峰会间隙,我和我的导师、癌症疫苗项目的合作研究者马尔科姆·布伦纳博士共进晚餐的情形。我们谈到为了让这项人体首次试验获批,究竟耗费了多少周折。意大利面端上来的时候,布伦纳博士出人意料的提了一个建议:“为什么你不把编制靶标蛋白的腺病毒载体换成自体树突状细胞,将它作为疫苗产品呢?”这是个绝妙的主意!因为将来自患者自身血液的自体树突状细胞作为癌症疫苗,已被证实是安全有效的。我们重新修订了试验草案,再次递交,最终,新加坡卫生科学中心通过了我们的申请。总算通过了!其后,我们顺利完成了试验,在16名晚期鼻咽癌患者中,有3名治疗效果持久,且没有明显的副作用。结局皆大欢喜,这项首次人体试验获得了欧洲临床肿瘤协会颁发的最佳海报奖,我们也在Annals of Oncology上发表了试验结果。


事实上,绝大多数首次人体试验都是安全且耐受性良好的。欧洲医药管理局的报告称,在欧盟地区,自2005年以来,在14700起临床试验总数中的3100项首次人体试验中,只有2项曾发生过严重的副反应事件。安全性指导和法规已被应用于首次人体试验中,以确保不再有惨剧发生,包括独立的科学和伦理委员会的参与、更多本地专家的参加,以及对临床前毒性数据的严格审查。独立的数据和安全监督委员会也会参与试验的始终。传统的临床I、II、III期试验的不同阶段,现在也更多的依赖于最初的试验设计,完美的首次人体试验会扩充II期临床的试验设计,早期生物标记物的采用以及分子预筛选,也会扩大预期受益人群的范围。举例来说,针对多种癌症进行的pembrolizumab首次人体试验Keynote 001中,以经典的3 x 3剂量递增,使得给黑素瘤患者和非小细胞患者的剂量增加,试验效果得以改进,原因就在于早期的试验结果显示出对这两种癌症的治疗益处。Keynote 001试验的最终患者样本群达到了1200人。这些新的试验决策使得肿瘤药物更快的获得了FDA审批。原本从首次人体试验到获批,需要10年以上的时间,其间总花费高达10亿~20亿美元。继具有里程碑意义的pembrolizumab试验后,又有克唑替尼(ALK抑制剂)在 ALK阳性(EML4-ALK易位)的非小细胞肺癌患者中的试验,这些研究从首次人体试验到获批,前后不到4年。“篮子试验”研究多种肿瘤,以及按照生物标记物如PDL-1表达或癌症突变负荷来划分的不同组织学类别。相对应的,“雨伞试验”则针对同一个肿瘤组织,对其不同的特性和指针,开发出各个不同的治疗方法。


数年前,我们与一家美国的生物公司合作,着手进行一项新的研究者发起的首次人体试验。这也是一项采用腺病毒载体进行的治疗性癌症疫苗试验,编制热门的癌症自体抗原MUC-1,在一项对有MUC-1表达的癌症进行的“篮子试验”中,与能够增强癌症特异性免疫系统的树突细胞强效激活者CD40L相溶。我们向(HSA)提供了大量的动物毒性实验数据。这次他们竟原封不动的批准了我们的申请。但是,却要求我们事先进行皮下注试,并大幅降低了注射剂量。我们认为这是一项安全的、关于药效和剂量关系的人体首次试验,并不会有任何剂量限制性的毒性存在,因此,再次向HSA表达了我们的担忧,认为降低一个数位的剂量无论如何会对药的效力产生影响。我们坚持认为,首次人体临床试验和I期临床试验不仅仅要确保安全性,还应作为早期药效的把关者,决定后续的药物开发走向。对这次试验进行审查监督的是一个临床研究组织——新加坡临床试验研究所。再一次,我们安全的完成了这项标准的剂量扩增试验,没有发生明显副作用,从部分患者身上获得了药效指标。在2018年6月举行的美国临床肿瘤学会年会上,我们将公布这次首次人体临床试验的相关数据。试验中有个例子可以说明,在没有其他治疗选择的情况下,癌症患者比以往更加希望加入到首次人体试验中来。我们的第二名患者来自芬兰赫尔辛基,在试验中,她满怀信心地配合所有的拜访和议程。在进行治疗期间,她住在新加坡的独家海滩圣淘沙,依然每天与丈夫一起打网球,在海滩散步。


毫无疑问,近现代以来,继格列卫之后最具划时代意义的首次人体肿瘤临床试验,就是嵌合抗原受体(CAR)T细胞对复发性B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)和非霍奇金氏淋巴瘤的治疗。2010年,卡尔·朱恩博士和他宾大的同事给三名复发性末端B细胞急性淋巴细胞白血病患者各注射了一剂CAR T细胞。其中两名患者体内大量顽固抵抗的白血病细胞完全败退,患者症状得到全面缓解,第三名患者的病症也得到部分缓解——这次人体临床试验结果发表在了2011年的《新英格兰医学杂志》上。在这次试验前,对于用基因编制(用一个慢病毒)癌症患者自身的T细胞来表达抗原受体,靶向作用于B细胞表面的表面蛋白CD19并形成共刺激域来更持久的激活CAR T细胞的方法受到了广泛的质疑。从那以后,FDA批准将CAR-T细胞治疗用于B细胞急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗。


卡尔·朱恩最近来访新加坡时,我很荣幸能与他见面交谈。谈话中,他回忆起早期应用CAR T细胞疗法治疗白血病患者的日子,并提醒我注意这一疗法的潜在毒性反应,包括细胞因子释放综合征和神经毒性。T细胞疗法与化疗或小分子疗法之间最大的区别在于,注射到人体内的CAR T细胞时常会扩增至原来的数百倍之多。这一现象显得很有力量,但同时也因严重副作用的存在也具有潜在的伤害力。在之前独立的T细胞受体临床研究中,一次原因不明的发生在癌细胞蛋白靶点MAGE-A和正常组织蛋白之间的交叉反应导致部分患者发生了心源性休克和脑部衰竭,且最终死亡——这也就是脱靶效应带来的危险。他还回忆起当初为了开始这项复杂的临床试验而四处寻找资金和支持的经历,那是每个研究者发起的首次人体临床试验都会经历的艰难。一项首次人体临床试验能够成功的关键就在于,临床学术机构、科学家、相关生物制药企业、伦理委员会、咨询方和法规制定方之间开放且有建设性的对话和协作。来自朱恩博士的这一智慧言谈,对于此时的我来说更加弥足珍贵,因为我正着手准备另一项人体首次临床试验,研究实体瘤病毒特异性T细胞的新一代CAR。病毒特异性T细胞(VST)能够在人体内存活很多年,而且能比普通的激活后的alpha-beta T细胞保有更持久的记忆。


截止到2015年,在美国FDA注册进行临床试验的癌症药物有830个。在全世界,包括中国,必定有更多的试验在进行中。最重要的是,首次人体临床试验需要有最高等级的质量保证和质量监控。为了首次人体临床试验获得最理想的效果,我们必须鼓励数据共享、透明度、各个学术团队的相互配合,以及与伦理、科学咨询机构和法规部门的紧密协作。在今年4月的PLOS Biology杂志上,一份德国和加拿大学者撰写的报告中,披露了在许多作为审批首次人体试验重要参考的研究者手册(IB)中,大部分动物实验设计浅陋,存在缺陷,没有同行评议,数据质量低,而且令人担忧的是,负面数据缺席。这就意味着,决定一个药物能否进入人体临床阶段的,竟是一些无效的、不可信的证据。而对于癌症免疫治疗药物来说,关键在于,在动物模型上进行的有效性和毒性实验,与在人体上进行的结果往往不一致——就算以拥有人类免疫系统的人源性小鼠作为实验对象,结论亦是如此。


临床试验设计越来越具有创新性、便利和有效。现在,很多试验都是靶向性和精准性试验。同时,药物研发机构也更加擅长于对试验做出评价和决策。显然,这是一个黄金时代,能缔造能够挽救性命、缓解病症和改善治疗途径的癌症药物,让全球患者受益。但是,我们依然要时刻铭记希波克拉底名言的精髓——“安全为首”。


1375
谁阅读了此文章?
回复评论0
登录后回复评论,不超过1024个字(当前剩余字数:1024)
张清 个人用户

肿瘤医生 在新加坡从过医 回国做医药投资

联系方式

联系电话

电子邮箱

alexqzh@gmail.com

公司名称

研发客

公司网站

公司地址

进入主页
Copyright © 2016-2020 研发客.All Rights Reserved.
建议反馈: Support@PharmaDJ.com
备案/许可证编号: 沪ICP备17054709号
联系电话:021 - 88194359