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创新药海外临床探索:千里之行,始于足下 | 年度·临床研究
施樱子·2020-01-12
年度
2019年在海外已经完成或即将完成的临床项目有哪些?


近10年国内创新药在境外开展临床研究和新药注册申报取得的成果十分来之不易。2020年是下一个10年起点的开始,相信会有更多产品在这条道路上留下新的突破印记。

撰文 | 施樱子


2019年,要说新药临床研究的大事件,国内外两个阿尔茨海默病(AD)治疗药物的III期研究结果可能吸引了最多人的目光。为了印证这个猜测,我在写下这段话时随机调查了身边几个并不从事新药研发的医药人,答案无一例外,还有人顺带回复一句,除了这个你觉得还有什么?


确实这个产品的研究结果扣人心弦,站在帮助人类战胜疾病的角度,二者肩负着公众对新药研发从0到1突破的急迫期待。但如果把范围缩小,2019年临床研究从0到1的事件就不只这一样了,中国新药海外注册临床研究同样创造了历史。延伸阅读中美双报公司及品种调查从2009年第一个本土创新药向FDA递交临床研究申请,到第一个新分子实体泽布替尼被FDA批准上市,这个结果我们等了整整10年。


为纪念这一特殊时刻,趁此年末总结之际,本文再梳理三个2019年有代表性的本土创新药海外注册临床研究进展,这些新产品或新适应症2020年都有获批的希望。 


泽布替尼:WM III期头对头结果喜忧参半



泽布替尼不负众望,在2019年最后一季度获得FDA授予中国创新药在美国上市的首张通行证。此次FDA批准泽布替尼套细胞淋巴瘤适应症,基于两项共123名患者参与的II期临床数据,分别是治疗B细胞淋巴瘤患者的全球I/II期临床试验(登记号:NCT02343120)和一项在中国开展的治疗复发/难治性(R/R)MCL患者的多中心II期临床试验(登记号:NCT03206970)。


然而,之前公布这两项研究结果时,其关注度并不如ASPEN。ASPEN研究结果是百济神州发布的首个关于泽布替尼的头对头III期国际多中心临床研究结果,该药立项之初的目标即是做BTK抑制剂中的Best in Class(更优药),产品主要发明人之一、百济神州化学研发部门负责人王志伟在多个场合表示,团队为了实现泽布替尼成为高度选择性BTK抑制剂这一目标,付出了艰辛努力,所以ASPEN结果对于泽布替尼以及百济神州都非常关键。


延伸阅读:泽布替尼III期ASPEN试验优效性凸显但遗憾错过主要终点,头对头不好做 


该研究设计为优效性研究,很显然百济准备借此实现自己的雄心壮志,在华氏巨球蛋白血症(WM)这一适应症上,打败美国市场最强有力的竞争对手——伊布替尼。可能泽布替尼也是第一个敢在国外市场直接向竞品发起优效性研究挑战的中国创新药,同靶点产品间开展的优效性头对头研究,即使在跨国制药巨头中也不常见。 


因此,本文第一个将ASPEN研究向读者介绍,原因在于,虽然其结果未能如愿,研究设置的两个主要临床终点指标,都只是在数字上优于伊布替尼,并未达到统计学意义,但勇气可嘉。百济神州还在拿这项研究的结果设法说服FDA批准泽布替尼的WM适应症,从结果看此可能性犹存,只是未来其在国际市场上的地位可能远不及预期,所以喜忧参半。 


这项涉及欧洲、澳大利亚、美国61个中心共229例患者参与,最终顺利完成并取得结果的研究,体现了中国创新药开展国际临床研究迈出的关键一步。希望还剩的一项泽布替尼和伊布替尼头对头比较用于一线治疗CLL/SLL(慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤)及R/R CLL/SLL的研究可以取得积极结果,实现泽布替尼成为Best in Class的愿望。


HLX-02:首个生物类似药国际注册临床



全球各主要药品监管机构,包括FDA、EMA、NMPA近几年都在推进生物类似药法规的不断完善。EMA是这一行动的全球先行者,2015年2月原国家食药监总局也发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》,2019年初第一个按照生物类似药审评分类的产品——复宏汉霖的利妥昔单抗注射液获批上市。


经过数年发展,各国监管机构对于生物类似药的认知已基本一致,审评理念也日趋成熟,对高质量生物类似药多持鼓励态度。过往对此审评较为保守的美国FDA,也在2019年度新药审评报告中,特别罗列了去年批准的10个生物类似药,累计批准产品已达26个。


而复宏汉霖在国内企业中先人一步的生物类似药研发布局,并坚定决心开展HLX02-BC01研究,让HLX-02刚好赶上了这波全球推行生物类似药替代原研药的浪潮。目前,EMA和NMPA都已接受HLX-02的上市申请,NMPA还授予其优先审评资格。HLX-02成为首个被欧盟受理并在欧盟报产的国产生物类似药,也是国内首个按NMPA“生物类似药指导原则”开发并获上市申请受理的曲妥珠单抗类似物。 


就HLX02-BC01研究本身而言,由于其研究涵盖中国大陆、乌克兰、波兰和菲律宾等地649例HER2+转移性乳腺癌患者,也成为国内企业完成的首个生物类似药国际多中心III期临床研究。复宏汉霖利用这一研究结果,未来还可以向除中国大陆和欧盟以外的多国监管机构递交生物类似药上市申请,迎来一举多得的局面,帮助产品全面打开全球市场。


F-627:多年马拉松长跑终即抵终点



上面提到的两个产品的研究都已完成,而F-627的研究距到达终点还有一小段距离,本文提前把它囊括进来,因为它是同一时代可以找到的仅有的幸存者,它让中国新药海外临床探索这10年变得更加深刻。


根据公开数据统计,比F-627更早向FDA递交申请并获得临床研究许可的产品只有3个,而坚持到现在研究仍在更新数据的仅剩F-627。为完成这两项注册研究,健能隆的创始人黄予良博士和F-627一起经历了一段孤独的长跑。 F-627是重组人粒细胞集落刺激因子-Fc融合蛋白,与一般的G-CSF相比,其具有长效特点。国际上长效G-CSF市场的主要占有者是安进的Neulasta(培非格司亭),2002年获批上市,占据了80%的市场份额,全球销售额超过40亿美元。


因为研究开始时间早,且有相当长时间没有研究成果发布,该产品和公司都没有受到外界太多关注,直至近两年临床研究结果陆续公布。先是于2018年1月公布首个美国III期临床研究“04”方案完成,并抵达主要临床终点。时隔2年又在2020年1月宣布F-627中国III期临床试验的有效性结果达到临床终点,疗效与对照药相当。但该产品目前还未向任何国家监管机构递交上市申请,预计要等到美国的第二项III期研究“05方案”完成。 


从“05”方案的设计看,虽然采用非劣效性研究设计,但根据过去发布的一些信息,F-627的目标还是希望证明自己的疗效比Neulasta更好,尤其在减少化疗后重度中性粒细胞减少的发生几率方面,这方面数据要等到“05方案”结果公布后才能获知。 但不论结果,F-627历时8年的中美临床马拉松长跑终于盼到终点。2011年开启澳洲I期临床研究,2013年获得原国家药监局颁发的I/II期临床研究批件。F-627也是中国新药研发起步和走向海外两个过程的完整见证者,期间国内国外药品监管法规和市场竞争格局,都已发生巨大改变,今天我们依旧能看到这个产品的研究结果还在不断更新,多少有点令人感慨。 


回头看,探路者并不轻松


除了F-627,事实上每个产品的海外临床研究探索之路都是步履艰辛,至今能够在国外开展注册性临床研究的中国创新药还是屈指可数。 国内的新药研发大多属于跟进式创新,越早期立项的产品,这一特点越是明显。而国外监管机构批准新药上市的原则,不仅是安全有效,而且多数要求证明比过往市场上已出现的同类品种有更好的疗效,这也注定国内创新药的海外注册临床研究没有捷径可走。 


可以看到,上述列举的3个产品,它们的研究设计不管是验证优效、等效还是非劣效,其实质都是头对头研究,这样的研究需要企业付出巨大的研发成本。上文提到的HLX02-BC01研究,有人根据2016年研究开始时国内赫赛汀的售价测算过,完成这项研究光对照药的成本就要花费3000多万人民币,还不包含多西他赛的费用,如果再把其他成本加起来,国内当时很多制药企业一年的净利润还不及这一数字。 


此外,在国内创新药境外研究开展的过程中,国外市场的竞品经常捷足先登。2017年首个曲妥珠单抗生物类似药就在欧盟批准上市;直至2019年结束,FDA批准的曲妥珠单抗生物类似药已达5个;另外,Neulasta的生物类似药,也有3个企业的产品获得FDA上市批准。而且国际上研发和销售生物类似药的企业多是跨国巨头,我们耳熟能详的几个公司其中都有涉足。 


近10年国内创新药在境外开展临床研究和新药注册申报取得的成果十分来之不易,只是第一批先行者的脚步距离站上国际新药研发的舞台中央还有一段路程。2020年是下一个10年起点的开始,相信会有更多产品在这条道路上留下新的突破印记。千里之行,始于足下,中国制药企业以踏实、平凡的脚步也可以走完海外临床伟大的行程。 


附表   中美双报品种信息汇总

注:表格来自年初的文章,下半年更新尚未汇总,待统计。



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