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“合作解决问题”是精神药物临床研发的基本理念 | 遇见沈一峰
毛冬蕾·2020-07-21
遇见
精神科医生的内心往往强大乐观,沈一峰认为,世界上没有过不去的坎。

“我们需要与产业界联手启动临床试验,目标是一项研究回答一个问题,最终汇聚成完整的证据链,证实精神药物的有效和安全,帮助企业注册上市,让更多患者能从中获益。坚持不懈,就能看到更多成功的案例,创造更大的社会和经济价值 。”——沈一峰

撰文 | 毛冬蕾


近年来,精神神经类药物研发因日益兴盛而备受瞩目。去年我国研发的阿尔茨海默病 (AD)治疗药物GV-971获得药监局有条件批准上市为公众津津乐道。上海市精神卫生中心作为牵头该药II期和 III期临床试验的机构,为AD患者提供了一种全新的治疗选择。该机构在临床研究道路上默默耕耘 20 余载,见证了我国创新精神药物临床研发从无到有的历程。


未被满足的临床需求


日前,我探访了著名的上海市宛平南路600号。“600 号”作为上海市精神卫生中心的专属称号,已被老上海人口口相传了多年 。这里环境优美、绿树成荫,令人心旷神怡。特别是院内小花园“憩园”。


中国著名精神医学家夏镇夷教授雕像


在通往该院临床试验机构办公室的路上,我看到了中国著名精神医学家粟宗华教授和夏镇夷教授的雕塑。他们是我国精神医学的鼻祖和奠基人,曾竭力主张把精神病学这个名称改为“精神医学”,极具人文关怀;同时把精神病院改为“精神卫生中心”,于是才有了上海市精神卫生中心的名称。我国精神医学事业之所以能发展到今天的规模和水平,与这些精神科前辈所做出的贡献不可分割。


机构办主任沈一峰医生接待了我的来访。当得知我要跟他做一个专访,他不想过多谈及个人,因为他“已经过了希望别人记住自己做过什么的年龄”。于是我们直奔主题,围绕精神药物研发的话题进行交流。


他认为,精神卫生领域存在大量未被满足的临床需求,以孤独症为例,依然属于全球无法治愈的精神障碍。而精神药物研发存在的巨大挑战来自于多个方面:精神障碍总体上病因不明,医生对其发病机制和诊疗康复的内在原因所知甚少;研究方法学上也很有限,精神医学的研究进展依赖于基础科学研究的突破,在寻找全新候选药物的作用靶点上困难重重。


新药研发缘何难度大


神经精神疾病种类繁多,涉及600多个适应症,属于低病死率、高致残率的疾病,在全球造成的疾病负担仅次于肿瘤、心血管、慢性呼吸道疾病、肝硬化和内分泌疾病。


抗精神病药是指能够缓解精神病性症状并预防精神病性症状复发的一类药物。最近,Psychiatric Times 总结了2019年被搜索最多的精神病学领域:包括大麻二酚作为精神分裂症的辅助治疗、免疫治疗能否作为精神分裂症疗法的讨论、以及抑郁症从单胺到谷氨酸之路。这些都是精神药物研发领域一个了不起的突破。


2019 年FDA批准的神经系统新药(8个)表格来源:新康界整理


虽然全球范围内针对神经精神疾病研发的药物已超过 1 万个,但由于此类疾病的发病机制较为复杂,诸多疾病的发病机制并未明了,因而其研发难度十分巨大;加上抗精神疾病药物研发周期长、投入资金大、成功率低已使得多家跨国制药企业缩减预算甚至退出了该领域的研发。而我国更是长期以仿制药为主,据艾美仕中国市场数据,2019年奥氮平类仿制药物的销售额约为 2.87亿美元,占抗精神病药物总销售额的40.65 %。直到近十年才有多家公司涉足创新精神药物的研发,涉足的企业和科研单位包括科伦药业、南京中瑞、江苏康缘药业、广东中科、四川海思科、山东绿叶、上海绿谷、浙江海正、浙江华海、广州喜鹊、上海药物研究所、广东华南新药创制中心等等。

沈一峰分析认为,药物研发难的原因有两个方面。第一,疾病发病原因不清晰,由于研究方法有限,研发人员对病症的评价较为主观。“虽然有评价工具(如量表),但高度的主观性,容易被人质疑。”他说。


第二,居高不下且逐年上升的高安慰剂效应也使得研发的成功率不高。精神药物安慰剂效应过高的现象已在全球达成共识,以抗抑郁药为例,一些已被证明安全有效且上市多年的药物,在后续研究中未能体现优于安慰剂的概率高达 46%,沈一峰主任引用文献报道的数据说。一个新药可能有效,但因高安慰剂效应,研究很可能无法证实预先设定的假设。


那么,高安慰剂效应的原因何在?沈主任分析认为,患者一旦参加了临床试验,其获得的关注和医疗服务往往超越普通诊疗,即便服用了安慰剂,患者在心理上也得到了治疗的感受。安慰剂效应逐年升高的现象已引起FDA高度关注。在安慰剂对照的精神药物临床试验中,目前已经普遍增设“如何减少高安慰剂效应影响”的培训内容。



具体到精神药物在临床试验上的挑战,主要体现以下几个方面: 第一,患者参与意愿不足,对临床试验存在误解。沈一峰说,一些媒体的片面报道,把参与临床试验的志愿者(无论是健康志愿者还是患者志愿者 )比作“小白鼠”,对于一些屡见不鲜的误解和被污名化;此外,中国传统文化中的“助人思想”,未能在这个时代取得深入人心的影响力,很多潜在的受试者会说“这个事情很好,让别人去参与吧”,最终导致所有人一起面对诊疗武器更新不快的结果。


第二,精神药物临床试验需要专业的牵头研究者。精神药物临床试验的方案设计往往存在学术或可操作性上的缺陷,会出现伦理问题,令临床研究开展不顺畅。同时,一些资深的精神病专家对精神药物临床试验不够重视,很少把临床试验作为主业去钻研。


第三,临床试验机构参差不齐,质量差异较大。创新药研发需要越来越多的临床试验机构参与,随着研究中心的增多,中心之间质量差异而对试验的影响显得较为明显。


第四,申办者和CRO从业人员的能力和水平有待提高。生物医药行业的迅猛发展,使得开展临床试验的合格人才明显不够,一线人员流失率高。而在一线工作的员工如果培训不足,缺乏传帮带,临床试验的质量就会堪忧。


第五,也是最重要的,医院领导需要从学科建设、人才培养、升级抓手、质量文化构建的角度去理解临床试验工作,扎扎实实地推动项目进展,避免单纯强调机构的品牌和名利。


“我院临床试验的顺利开展,离不开伦理主委徐一峰院长和机构主任谢斌书记的鼎力支持。”沈主任说。


精神卫生伦理审查两个关键点


2016年,上海市精神卫生中心伦理委员会定位于临床研究的帮助者和监督者,由全体委员及秘书共同编写了《精神卫生伦理审查操作指南》,其中通过重点讨论精神科伦理审查的关键问题,并辅以实际案例的讨论分析,来帮助理解伦理审查的基本原则和重要理念。


据沈一峰介绍,精神卫生伦理审查过程中应加强知情同意过程的审查。尽管外界对精神障碍患者有较多的误解,认为一旦患病即丧失民事行为能力。而实际上,只有部分精神障碍病种的一部分患者,在其疾病某些阶段,暂时地出现一些知情同意能力的问题,因此这种情况其实很少,通常应当让患者本人来知情同意。


《精神卫生伦理审查操作指南》中写到,由于疾病的原因,受试者的知情同意能力具有波动性,随着病情好转,知情同意能力的恢复,应由受试者本人来行使该项权利。此时,研究者需要对患者本人重新知情同意,并让受试者本人签字确认。


其次,要特别强调受试者的个人信息保密和隐私保护。精神障碍患者被歧视被污名,是一个社会现实,因此对参加此类药物临床试验的受试者来说,保密和隐私保护尤为重要。


上海市精神卫生中心药物临床试验机构办公楼7号楼


举例来说,一名患者去综合性医院看病是不怕别人看到的,而来“600 号”就医很可能不愿意让他人知晓。在涉及有病耻感的疾病研究和小型社区研究时,需要格外注重隐私保护。随着病例记录的电子化、数据保密的操作会更为复杂,伦理委员会在审查项目时要特别注意方案中切实可行的数据和信息保密制度。


共建创新药物研发生态


精神科医生的内心往往强大乐观,因此,尽管精神药物研发和临床试验面临如此多的困难,沈一峰依然认为,世界上没有过不去的坎。

他提出了以下几点可破解难题。立足于政府对基础医学研究的持续投入,以期取得突破;优化评价工具,采用更多的高新科技手段,尝试主观心理现象的客观化评价;应尽可能与经验丰富的临床试验机构合作,选择将临床试验作为主业的研究者来牵头临床研发;跳出原有框框去思考问题,来取得由点及面的进步;系统培训和逐步优化,解决高安慰剂效应的问题;引入定量药理学的新方法,减少入组患者的总数,促进成人数据外推至儿童;与监管当局沟通交流,注重临床研究规划,科学设计每个方案的疗效终点和研究路径;培养相对稳定的研究团队,携手致力于精神卫生领域的医药企业,找到学术研究与产业研发的最佳结合点,逐步形成可持续发展的行业生态,以便积极等待精神药物新黄金时代的来临 。


上海市精神卫生中心国家药品临床研究基地(现称临床试验机构)由顾牛范教授于1998年创立。同年设立伦理委员会,对药物/医疗器械临床试验和其他涉及人的临床研究项目开展独立审查。2008年李华芳教授领衔,首批获得国家十一五“重大新药创制”科技重大专项的GCP平台资助,是26家医院中唯一的精神病专科医院。之后获得“十二五”和“十三五”连续支持,2019年成为第一批优秀课题承担单位,获“药物临床评价示范平台”称号。


此外,为了帮助精神药物研发提供全方位的学术支撑,提升研究质量,增强公众对精神药物临床试验的信任和支持。2014年4月,上海市精神卫生中心牵头成立了精神药物临床试验协作网,是以国内药物临床试验机构(精神专业)为核心,由具较高精神疾病诊疗和科研水平的单位自愿联合组成的学术团体。北大六院的张鸿燕教授任 2020~2021年协作网工作组组长。


“合作解决问题,是我们机构创始人顾牛范教授留下的基本工作理念。正是因为存在问题,我们才需要与产业界联手启动多个临床试验,目标是一项研究回答一个问题,最终汇聚成完整的证据链,证实精神药物的有效和安全,帮助企业注册上市,让更多的患者能从中获益。我坚持不懈就能看到更多成功的案例,创造更大的社会和经济价值 。”


沈一峰说:“值此新版 GCP 7月1日实施之际,我想跟业界同道分享一个观点:GCP原则只有权衡没有妥协,每个从业人员的坚守,才会促使行业生态的持续改善,我们欢迎国内外企业与我们合作,解决未满足的需求这个大问题。”


访谈结束后,沈教授一直送我到医院门口,令我依依不舍。我对他说人与人之间的相遇犹如“一期一会”,每一个瞬间不能重复。乐观的精神科医生沈一峰却笑着说,如果想念“600号”,下次再来相见聊天。



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