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PharmaTalk客论:创新罕见病药何为曲线救国?| 第一现场
程龙·2020-03-03
第一现场
刘宏宇博士坦言,当下中国最需要的也许不是做原创罕见病药企业,而是将境外已过专利期的罕见病药成功仿制的企业,通过仿制实现降价。


2月29日,在《研发客》PharmaTalk客论第一场“国际罕见病日”线上活动中,蔻德罕见病中心(CORD)创始人及主任黄如方、泰格医药政策法规事务副总裁常建青女士、德益阳光董事长兼总裁刘宏宇博士围绕“如何加快罕见病药(又称孤儿药)临床开发”展开了讨论。

中国急需开展罕见病立法,但这是一个综合性问题,涉及研发、临床诊疗、医疗保障和患者权益等多个方面。从国内企业去美国申报IND就能看出,现在的政策环境还不太成熟,建立罕见病药法案还有许多路要走。

——黄如方主任  


中国罕见病药研发还处在起步阶段,当下需要思考如何满足更多罕见病患者临床需求的政策制定,推动我国罕见病药立法。

——常建青女士 


我们和美国国情不同,在立法方面要走适合自己的路。中国最需要的将境外已过专利期的罕见病药成功仿制的企业,通过仿制实现降价。

——刘宏宇博士 


近年来,国家出台了一系列鼓励罕见病用药的政策。不过,对于刘宏宇博士而言,这些显然还不够。德益阳光的一个治疗免疫低下人群慢性诺如病毒感染的在研原创罕见病药,在中国完成临床前研发后,选择先到美国FDA申报,在美上市后再通过优先审评审批程序在中国申报NDA。回过头来看2019年多家做罕见病药的企业所采取的策略,会发现这也许并非孤例。


延伸阅读

中国孤儿药开发的一个实例 
刘宏宇和他的全球新孤儿药 


据药明康德微信公众号统计,FDA去年11~12月批准了复星医药、百济神州、和记黄埔医药、南京药捷安康等5家来自中国本土企业的罕见病药。此外,本土企业思路迪、丹诺医药、台湾浩鼎等也获得了FDA的罕见病药资格。


本土企业为何会选择走这样“曲线救国”的路径?我们又该怎样打造更好的本土罕见病药研发环境?


IND申报何以选择美国?


对于做创新罕见病药物的公司,申报IND是关键的节点,但不是奖杯,刘宏宇博士分析了企业“偏爱”美国市场的原因。在美国,对罕见病药的政策支持不仅限于上市前的加速审评,企业在申报IND前就可以申请罕见病药资格认证,通过适应症在I期报批快速通道。Ⅱ期临床得到一定标准的药效评价后,可申请认定取得突破性进展,从而进一步加速临床试验的进程。


文章开头提到的罕见病药PSP001(白介素28/白介素29的嵌合体),是一种具有潜在广谱抗病毒效用的在研药物。目前主要适应症是流感预防和移植病人的慢性诺如病毒感染。针对诺如病毒感染计划在美国进入临床。值得一提的是,为节省罕见病患者样本量,试验采取的是在健康志愿者中的攻毒临床方案,即让健康人感染诺如病毒再对其进行药效评测。


尽管诺如病毒对没有免疫缺陷的健康人并不构成很大威胁,但这样的试验设计在中国绝对无法获批。虽然中美两国的药监部门在风险和伦理方面的评估标准不同,但可以去试着分析FDA敢于批准这样的试验设计方案的原因。


他说:“采用诺如病毒感染正常人的临床试验,在美国已批准过4次。风险需要医生(研究者)、医疗机构和FDA共同来承担,批准依据来自专家更精准的风险评估。细化和强化技术与风险的评价标准可以是我们努力的方向。”


打造生态环境,政策是关键


罕见病不同于一般的常见病,病人基数小、患者遗传物质的异质性高、研究者对病理生理理解不足使得罕见病药的临床试验执行难度更大。这对政策的制定提出了更高的要求。


常建青女士认为,中国罕见病药研发还处在起步阶段,除了已出台的加快罕见病药审评审批和临床开展支持政策外,当下最需要思考的是如何满足罕见病患者临床需求的政策制定。


推动我国罕见病药法案的建立,是会议当天讨论的焦点。三位嘉宾都认为,随着中国经济发展,中国罕见病药立法应提上日程。


一些国家经验表明,立法对罕见病药的研制能够起到积极地推动作用。美国在1983年即出台了《罕见病药法案》(又称《孤儿药法案》)。罕见病药在临床研发期间享有50%税费优惠,并可向前延伸3年,向后延伸15年。此外还规定减免注册费用,允许其单独定价并给予7年市场独占权。而罕见病药的临床试验所需病例数更少,有的药物在Ⅲ期几十个病人也被批准上市。在韩国,罕见病药临床试验患者人数也可减免。在日本有《疑难病症法》,被指定为罕见病药享有特殊政策,如厚生劳动省资助研发经费给认定的企业,开通优先沟通渠道,且优惠沟通和审评费用,减免企业税费。


到2016年底,全球范围内已有近20个国家和地区陆续颁布了相关保障法律。全球各国的优惠政策促使了罕见病药成为越来越有发展前景的领域。


据《药渡》统计,2019年,美国FDA批准的49个新药里近半数(21个)是罕见病药。这再次见证《罕见病药物法案》对全球制药巨头的研发兴趣与动力的积极作用。不过刘宏宇博士提醒:“我们和美国的国情不同,在立法方面要走适合自己的路。”


黄如方主任也提到:“中国急需开展罕见病的立法,但这是一个综合性问题,涉及研发、临床诊疗、医疗保障和患者权益等多个方面。从国内企业去美国申报IND就能看出,我们现在的政策环境还不太成熟,建立自己的罕见病药法案还有许多路要走。” 患者参与新药研发和审评的重要性


谈及对罕见病患者的关怀,或许需要的不是同情心,而是更多的同理心。不论是政策制定者、研究者、企业还是普通人,都能设身处地去思考怎样保障他们的权益并给予切实的帮助。


就在刚刚过去的第13个国际罕见病日,相信很多人看到了罕见病患者勇敢自救、坚持发声的故事。中国现在有两千多万罕见病患者,这不是一个数据,是两千万个家庭。 黄如方主任认为,从国际经验来看,患者组织对于罕见病的基础研究、患者招募、临床试验患者的管理和临床方案的终点设计都可以作为重要参与者。去年CORD发布《患者组织如何推动新药研发的研究报告》,引入了全球经验。他在线告诉读者,根据马里兰大学的研究,患者参与新药研发的角色有四个等级,最高级别是合伙人,患者、申办方和研究者共同参与研究方案的立项、设计及临床试验的终点制定,患者组织深度参与患者招募和管理。甚至研究人员都有可能来自患者和患者家庭。


延伸阅读

黄如方:我们开始思考自救和参与药物研发

《患者社群组织如何推动药物研发-全球经验》报告发布 

罕见病药物研发、定价与支付如何实现创新?


患者组织以合伙人制参与临床试验

摘自蔻德罕见病中心《患者社群组织如何推动药物研发—全球经验》


美国最典型、最成功的囊性纤维化(CF)基金会,早在20年前就推动CF的基础研究、患者注册登记。该基金会与Vertex制药开发治疗药物,并于2013年上市,后来陆续有了新的药物。该基金会共投了1.2亿美元用于科研和药物研发,获得了很好的回报。


“这种模式在欧美市场上比较普遍,在中国还是一个梦想。”黄如方说。中国的患者组织能否崛起,答案是肯定的。但具体操作还有诸多制约因素。包括患者组织的专业性,能否推动新药研发;第二是资金体量;而最大的制约是中国罕见病药物的研发环境和政策及对患者组织的认可度。


当罕见病患者想参加试验,或了解疾病知识时,发现的信息是碎片化的,对药厂而言,要想招募到合适的受试者参加临床试验,又有哪些渠道?黄如方介绍说,国际上有ClinicalTrials.gov,国内有中国临床试验注册中心及药物临床试验登记与信息公示平台,但这些信息非常专业且有语言上的挑战,要有专业人士为患者解读和遴选最适合他们参加的试验。蔻德罕见病中心也会定期翻译全球最新的临床试验信息和药品注册信息。在患者招募上与CRO合作。


近年来,全球都在提倡“以患者为中心的审评理念”,然而,患者参与新药研发或审评,他的感受往往没法量化,不容易统计和分析。监管审评到底需要来自于患者的信息?

摘自蔻德罕见病中心《患者社群组织如何推动药物研发—全球经验》 


对于这一点,和欧美国家的监管机构比较,黄如方认为,我国新药审评还没有患者及患者组织代表充分参与的路径和流程,而美国FDA的新药审评,患者有罕见病药物审评审批的投票权。


在与企业的沟通会上,患者扮演咨询委员会的角色。此外,美国 FDA 与美国国家罕见病组织(NORD)在2018年2月签订了一份针对罕见病的谅解备忘录(MOU),以促进双方在药物研发、患者教育、药物安全性等方面的合作。一旦有临床试验开展进入到新药审评阶段,就会有来自患者群体最基础、最本真的一手的信息。


“治疗临床指标的评定,需要患者的真实感受。咱们国家的药监系统还没有,这是一个缺失。”黄如方说。 


关怀罕见病患者,提高药物可及性


加速引进国外的罕见病药定价昂贵,提高药物的可及性也是工作的重点。刘宏宇博士说:“想要降低药价,国家医保、慈善机构、社会保险等多方力量的介入。企业或许针对不同地区有不一样的定价策略,但坐等企业压缩利润不是一个好方法。对于做研发的企业,还是需要更多的政策支持来降低成本。”


值得一提的是,去年医保谈判不少罕见病药进入了医保乙类报销,此利好消息或许会进一步会激发药企研发罕见病用药的动力,对患者和制药企业来说都是一个可喜的消息。


建立本土罕见病药研发生态要结合发展现状。刘宏宇博士坦言,当下中国最需要的也许不是做原创罕见病药企业,而是将境外已过专利期的罕见病药成功仿制的企业,通过仿制实现降价。国内企业有多年做仿制药的经验,该把这个优势发挥出来。他还建议,罕见病仿制药研发的质量和标准可以适当降低,因为有太多的患者在等待。


回望过去几年,中国在罕见病领域的政策推进方面做出很多努力。


2018年5月22日,国家卫健委、科技部、工信部、国家药监局、国家中医药管理局等五部门联合发布《第一批罕见病目录》可谓中国罕见病领域的里程碑法规,标志着罕见病在中国已有了明确的定义和范围。同年10月30日,国家发布《临床急需境外新药审评审批工作程序》,随后在该年底第一、第二批《临床急需境外新药名单》中,共有78个新药被纳入,以罕见病药居多。


提起这些法规的最高层级,常建青说,去年8月新修订的《药品管理法》第一次写进罕见病有关内容,从法律上确立了鼓励罕见病新药研发并实施罕见病药“绿色通道”机制,即对罕见病药优先审评审批。“《药品管理法》的修订无疑为中国2000多万罕见病患者带来了好消息。”


常建青女士梳理了近几年我国罕见病药物的政策法规进展,特别是几个重要的里程碑,改革药品医疗器械审评审批、发布第一批罕见病目录和将罕见病有关内容写进修订版的《药品管理法》等。新政下,泰格医药有机会与申办方合作,申请获得附条件批准罕见病药物,罕见病药物临床试验方面,已有几十项或已完成活在进行。


值得关注的是,去年我国开始建立罕见病诊疗服务信息系统,协作网成员医院从2019年11月1日开始新诊断病例的信息登记工作,同时开始进行2015~2019年期间的信息补录。期待这项工作未来能够帮助我们充分了解中国罕见病流行病学、临床诊疗和医疗保障现状。


未来罕见病作为卫生健康领域的重要话题,常建青说,罕见病在中国的流行病学数据,患者的临床诉求等,大量的基础工作需要做。有数据支持,加上各方立法的呼声,会有助于决策者考虑进一步完善。


“临床需求非常重要。”她说。


常建青女士还特别提到,2020年1月发布的《真实世界证据支持药物研发与审评指导原则(试行)》。鉴于病例稀少招募困难等原因,根据该原则,从真实世界数据中获得的针对某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病,可采用基于真实世界证据建立的稳健可靠的历史或外部对照的单臂临床试验。该原则的提出旨在帮助药企减轻研发成本,缩短研发时间,加快罕见病新药在国内的注册上市。 在2019年2月28日国际罕见病日高峰会议上,全国政协委员、北京医学会罕见病分会主任委员、北京大学第一医院教授丁洁提出,健康中国2030,一个都不能少。要让每一个人都能享受到健康红利,让罕见病患者在与疾病共存的状态下获得最好的生存质量。


“中国的经济总量接近100万亿人民币,希望以后能在卫生健康领域有更大投入,包括进一步完善罕见病法规建设,满足罕见病患者治疗需求。我们未来可期。”常建青说。

参考文献:

1、《中国罕见病药物发展:进步和挑战》张抒扬、陈丽萌、张宗久、赵玉沛原文以Orphan drug development in China: progress and challenges为题于2019年9月28日在线发表于The Lancet杂志。

2、文英淑《日本罕见病产业政策》


后记:回想自己曾经做的有意义的事


2月29日的PharmaTalk客论是《研发客》第一次线上活动。早在几个星期前,受疫情影响,业内纷纷在线上分享课程,我看了好几场。大家都为疫情下的新药研发群策群力。


疫情爆发期间,每天的变化特别快,新讨论,新事件,新话题,稍一不留神就错过。我们也尽快尽可能多地去学习各种知识,总想着为国家尽一份力。不久前采访一位为抗击疫情开发药物的研发者,他说起最爱《巴顿将军》著名的演讲里一句话:三十年以后,当你坐在火炉旁边,你的孙子坐在你膝上,他问你二次大战你都做了些什么,你不至于说:哎,我在路易斯安那州打扫卫生。


他的话让我动容,让我想起在这场疫情中,白衣天使一直冲在疫情防控的最前线奉献自己,守护每个人的健康和生命安全。以及居家隔离的民众,每一个人都在以不同的方式为抗击疫情做贡献。


因此,在疫情期间,除了继续报道行业热点,《研发客》把第一次线上活动献给了国际罕见病日。我们邀请了蔻德罕见病发展中心的创始人黄如方主任。还记得第一次见到他是在北京,他充满了能量、韧劲和号召力。他曾在2008年推动社会大众对于罕见病的认知和科普教育,并成功将国际罕见病日引入中国,经过10年的推动,中国罕见病已从“鲜为为知”到如今的“广为人知”。


黄主任为了这次活动,早早参加了彩排,他建议以更轻松活泼的形式,不用PPT,于是我们进行即兴访谈。泰格医药政策法规事务副总裁常老师也是老朋友,她一直在政策法规领域耕耘,她第一次参加我们的线上演讲,还特地换了家里墙上的油画,好让摄像头投去的背景更多姿多彩。宏宇博士是认真之人,他有耳机和麦克风专业装备,准时来彩排,全程参与,给予了很多建议,是那种特别踏实的人。


佳凌租用了ZOOM,就像一个大导演和DJ,并用了两台电脑后台监控,随时切换镜头。Cleo最为细心,帮我们测试灯光,镜头,服装,反复模拟各种突发情况,并设计了一组海报。姚嘉编辑对这次的宣传新闻稿加以细致的修改。储院长、樱子、昊红、小徐、杨爽、丹妮,龙哥也加油鼓劲。


这是《研发客》报道的一次延伸。在常年采访中,当一位专家讲者在百忙中抽出30分钟甚至1个小时,跟你分享他的故事和心路历程,又或是讲解科普技术之后,我们完成一篇文字报道,总觉得有些可惜。


那些故事是多么动人,那些回答是多么富有启示!在这一个小时的亲密交流中,因为问题提前的设置,让受访者思考,令整个访谈和采访变得像浓汤一样有滋有味,让人回味无穷。由此,如果让更多人听到这么生动的语言和故事,该有多好!


于是就用了PharmaTalk客论的诞生。我们把平日的访谈变成了线上的交流。如方主任还特地换上一件天蓝色外套,倍感精神!常老师的PPT反复修改,宏宇非常给力,谈了很多现实问题并给出切实可行的建议。虽然我主持有点紧张了,还有很多值得完善和改进之处,不过嘉宾们的热情和投入,同事们的鼓励,让我打消了许多不安,平添了很多自信。加上之前嘉宾们充分的准备,整个环节流畅,紧凑。


本次线上活动吸引了来自罕见病药物公司、患者和研究者的参与。有厂家反馈,原来没有太多信心涉足这个领域,听了学者的讲解以后,尤其是看到有如此多等待特效药的患者,更坚定了自己的研发方向。在德益阳光工作的一名糖贮积症Ⅰ型患者张笑也在线上。她4岁确诊,22年来,一直没有放弃求医问药。当得知国外有一个上市16年的特效药在中国还没引入,锲而不舍的与药监部门和生产厂家写信,反映他们无药可治的急迫问题,希望能尽早用上特效药。可喜的是,在她的努力下,2019年3月, CDE发布的30个已上市的临床急需境外新药名单里,终于有了这个特效药。


通过举办PharmaTalk客论线上活动,衷心祝愿中国罕见病患者组织能蓬勃发展,代表患者诉求连接各方;新药研发公司在政策的鼓励和引导下,有更多像宏宇博士那样,不畏艰难,参与罕见病药物研发,为患者带来福音。


正如前述那位老师说,在自己年老的时候回想起来,曾经做了一些有意义的事,无怨无悔。(冬蕾)



文章关键字:罕见病,PharmaTalk客论
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