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依从性提高 多公司角力长效生长激素 | 江湖
储旻华·2021-03-31
江湖
国内仅有1款长效制剂上市,7款处在临床开发阶段。

☆ 国内市场儿童生长激素缺乏症市场处在快速发展阶段,预计2030年市场规模将达到32亿美元。

☆ 长效重组生长激素降低注射频率,提高患者依从性,但研发难度大,目前全球仅有3款产品上市。

☆ 我国仅有1款长效制剂上市,7款产品处在临床开发阶段,进度最快的是维昇药业授权引进的TranCon hGH


重组生长激素,这类已经上市几十年的药物,因为最新的长效制剂的研发和面世,正引起业界关注,成为又一个重要的药物研发方向。


昨天,维昇药业宣布,其在中国开展的“评价每周给药一次的注射用TransConTM 人生长激素(hGH)与每日一次重组人生长激素(rhGH)治疗青春期前生长激素缺乏症(GHD)儿童的疗效、安全性和耐受性的III期注册临床试验”,顺利完成150例入组目标。


该产品授权引进自丹麦生物制药公司Ascendis。在去年,Ascendis已经率先分别向FDA和EMA提交了其旗下的TransCon hGH (longnapegsomatropin)用于同一适应症的申请,并已获得孤儿药认证,预计将于近期获得批准。


今年1月,辉瑞和Opko Health 宣布已经向FDA提交了两家公司合作开发的每周一次的长效重组生长激素(rhGH)somatrogon用于儿童生长激素缺乏症(PGHD)的上市申请。


去年8月,FDA批准了首款rhGH——诺和诺德公司开发的Sogroya(somapacitan),用于成人生长激素缺乏症(AGHD),该药还在开展用于儿童适应症的Ⅲ期研究。



被忽视的潜在大市场

国内市场起步较晚,仍在快速发展阶段


人生长激素(hGH)自1958年开始在临床上被使用,用于治疗生长激素缺乏症(GHD)患者。1985年,重组人生长激素(rhGH)面世,替代hGH成为这类患者的首选药物。[1]


GHD是生长激素(GH)分泌减少或缺乏引起的生长发育障碍,是导致儿童身材矮小的原因之一。据国外文献报道,儿童期GHD的发病率为1/4,000~1/10,000。单纯性GHD广泛采用rhGH来治疗。[2]


虽然PGHD并不常见,但其治疗市场相当可观。根据弗若斯特沙利文的数据(图1),2018~2030年,全球PGHD治疗的市场规模年复合增长率为6.4%,预计到2030年将达到60亿美元。[3]


图1   全球PGHD治疗市场规模(2014-2030E)

来源|参考文献[3]


国内市场起步较晚,仍处在快速发展阶段。2014-2018年,年复合增长率以33.5%快速增长,预计2018-2030年会下降至15.7%, 2030年治疗市场规模将达到32亿美元。[3]


图2   我国PGHD治疗市场规模(2014~2030E)

来源|参考文献[3]


长效制剂有望成主流

研发难度相当高,多款产品折戟


弗若斯特沙利文的报告称,2018年我国仅有3.7%的PGHD患儿接受了生长激素替代治疗,短效rhGH制剂需要每日睡前注射,给患儿及其家庭带来很大的用药负担是主要原因之一。


这种给药方案需要每天进行药物准备和针剂注射,用药不便,导致依从性差。[3]更为重要的是,国外一些研究显示,大多数接受该治疗方案的患儿会出现漏注射的情况,而如果没有坚持每日注射药物,疗效就会大大降低。此外,很多患者家庭对自行注射有畏惧情绪,药物需要冷藏也为出行带来不便。[4]


因此,对于疗效相近但注射频率显著降低的长效rhHG制剂有了很大的需求,且能进一步扩大用药人群,增加市场规模。


由于存在很大的未满足需求,多年来,全球生物制药公司不断投入巨资,积极开发疗效不劣于短效rhGH的长效制剂。然而,长效rhHG的研发难度相当高,多款产品退市或停止研发。下表列出了主要的长效rhRH在研和已上市的品种。


图3  全球开发的主要长效重组生长激素

来源|参考文献[4]


可以看到,截至目前,已上市销售的长效制剂仅有3款。在欧美市场,仅有去年刚获批的Sogroya一款长效rhHG上市销售,且尚未获得儿童适应症的批准。而所列的12款长效rhHG制剂中,一半(6款)已退市或终止研发。其中包括全球首个上市的长效rhHG,罗氏旗下基因泰克和Alkemes共同开发的基于PLGA微球的Nutropin Depot[5]


国内仅有一款上市

维昇药业新型制剂进入Ⅲ期临床


在国内,由于上市产品少、用药不便和治疗费用等原因,在长效rhHG上存在着很大的未满足需求,此类产品在中国的市场潜力还远未被开发。


目前唯一获得批准上市销售的长效rhGH来自于金赛药业。金赛药业是长春高新的控股子公司,于1996年成立,是我国最大的rhGH生产企业。2014年,该公司再次首先在国内获批上市了长效rhGH制剂——聚乙二醇化rhGH用于PGHD。这也是全球首个获批上市的长效rhHG产品。


聚乙二醇(PEG)是一种生物惰性和非免疫性化合物,在蛋白中加入PEG,可以延长蛋白的半衰期,是一种常见的长效制剂的类型。另外两家本土的rhGH龙头企业安科生物和特宝生物正在研发的也是聚乙二醇化rhGH。然而,在国际上,PEG化rhGH制剂均因安全性或疗效问题而终止了研发(见图3)。[4]s


丹麦公司Ascendis开发的TranCon hGH具有与众不同的新颖机制。与其他产品通过降低清除率,增加半衰期来达到长效不同,该公司的产品是将GH通过专有的连接剂(linker)与惰性载体甲氧基聚乙二醇(mPEG)结合而成。连接剂通过pH值和温度依赖性控制分解,以持续释放出具有活性的GH。[4]


图4   TranCon专利技术


TransConc分子由三部分组成:已知生物学特性的未修饰原药,保护原药的惰性载体,以及将两者暂时结合的连接剂。结合时,载体会使原药失去活性,并保护原药不被清除。注射后,体内的生理条件使原药以预定的速度水解释放。由于原药未被修饰,因此可维持其原有的作用机制不变。


来源|Ascendis官网


2019年3月,Ascendis宣布在欧美PGHD患者中开展的关键性Ⅲ期临床研究达到了主要目标。结果显示,用药52周时,接受每周一次TranCon的患者年化生长速率(AHV)不劣于与短效(每日一次)rhGH,并显示出更优的疗效(11.2cm/年 vs 10.3cm/年,p=0.0088)。且产品总体安全性和耐受性良好。[6]


基于该结果,Ascendis已经于去年6月和9月分别向FDA和EMA提交了TranCon hGH用于PGHD的上市申请。


维昇药业是由Ascendis与维梧资本(VIVO Capital)领导的联合投资人共同创立,Sofinnova Investments参与首轮投资,并于今年1月完成了由红杉中国基金领投的1.5亿美元B轮融资。维昇获得Ascendis独家授权,将其旗下的内分泌治疗方案在大中华区开发并推广,授权覆盖中国大陆及港澳台等地区。TranCon hGH在国内于2019年10月获准开展Ⅲ期临床研究,是国内在研长效hHG制剂中研发进度最快的一款,也是国内首个未经修饰长效人生长激素。


图5:我国已上市和在研的长效生长激素

来源|参考文献[3],CDE


此外,有3款融合蛋白类的rhH长效制剂已经进入临床开发阶段。包括天境生物从韩国Genexine引进的HyTropin(GX-H9,eftansomatropin),国内研发代号TJ101,中文名伊坦生长激素。去年这个产品已经获得Ⅲ期临床的批准。另外,优诺金的重组人血白蛋白-生长激素融合蛋白正在开展Ⅰ期临床。亿帆医药的F-899也于近期获得临床试验批准。


事实上,除了GHD,rhGH还可以治疗多种导致身材矮小的疾病,如:特发性矮身材(ISS)、Turner综合征、Prader-Willi综合征、Nooan综合征等[7]。随着更多的产品获批和使用,长效hHG的市场规模有望得到进一步的增长。


参考文献:

[1] Rayhan, A. , Lal, Andrew, R. , & Hoffman. (2018). Long-acting growth hormone preparations in the treatment of children. Pediatric endocrinology reviews : PER.

[2] 李玉倩, 皮亚雷, 张亚男, 崇禾萌, & 张会丰. (2019). 儿童生长激素缺乏症. 临床荟萃, 34(10), 880-884.

[3] 天境生物招股书[EB/OL]. [2019-10-29]. https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1778016/000119312519277698/d713200df1.htm#rom713200_12.

[4] Lal, R. A. , & Hoffman, A. R. . (2020). Perspectives on long-acting growth hormone therapy in children and adults. Archives of Endocrinology and Metabolism, 63(6), 601-607.

[5] 弹性医疗春水初生,重磅品种高飞远举[EB/OL]. [2017-09-13]. http://pdf.dfcfw.com/pdf/H3_AP201709130881186960_1.pdf

[6] Ascendis Pharma Announces Once-weekly TransCon™ Growth Hormone Demonstrated Superiority on Primary Endpoint Compared to a Daily Growth Hormone in Phase 3 heiGHt Trial for Pediatric Growth Hormone Deficiency[EB/OL]. [2019-03-04]. http://www.globenewswire.com/news-release/2019/03/04/1745793/0/en/Ascendis-Pharma-Announces-Once-weekly-TransCon-Growth-Hormone-Demonstrated-Superiority-on-Primary-Endpoint-Compared-to-a-Daily-Growth-Hormone-in-Phase-3-heiGHt-Trial-for-Pediatric-.html

[7] 佚名. (2013). 基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议. 中华儿科杂志.


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