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寻踪不老泉 | 江湖之 抗衰老领域专题(一)
程昊红·2020-06-14
江湖
从科学的视角出发,衰老的机理与过程的干预呈现怎样的面貌?

“长生不老”可以说是人类亘古的追求。衰老虽然本身并非疾病,却是导致很多疾病的风险因素,也是生死大命题中,趋向死亡的标志。在阻击衰老、追逐长生的历史中,有无数荒诞不经的传说和徒劳无功的探求。而从科学的视角出发,衰老的机理与过程的干预呈现怎样的面貌,则是我们在本次抗衰老专题中最关注的核心问题。此次,抗衰老专题将会有三个维度的探讨:一是抗衰老研究的历史与概况;二是详细介绍目前比较重要的产品与其开展的研究;最后则希望讨论抗衰老研究领域面临的诸多挑战、以及如何理性看待抗衰老研究的最终目标。

撰文 | 程昊红


两只圣杯、美人鱼的眼泪、不老泉的泉水、一个甘愿献出全部生命的人,在电影《加勒比海盗4》中,这是获得长生的条件。电影中出现的不老泉源自西班牙探险家德莱昂寻找不老泉的传说。抢夺不老泉的五方混战,也成了皮上天的杰克船长、惊鸿一瞥的美人鱼之外,电影为数不多的看点。


无论西方还是东方,追求“长生”的故事往往透露着荒诞与疯狂。中国有秦始皇派出海寻觅“不老药”的远航队,有沉迷于炼丹的帝王,中国历史181位皇帝中,有20多位因服用丹药暴毙。在西方,法国的德·莱斯男爵和匈牙利的巴托里伯爵夫人迷信沐浴、饮用少男少女的鲜血可以长生不老,他们的城堡中发现了上百具被榨干血液的尸体。


了解人类寿命极限和衰老过程、抵抗衰老,似乎是人类历史中一道经典命题。其在历史中呈现的轨迹甚至不仅关乎医学、科学的进展,亦是缩影社会、政治的哲学思考。尤其在全球范围内,老龄化均逐渐成为不可回避的社会形势之时,Nature Reviews Drug Discovery上近日发表的一篇题为The quest to slow ageing through drug discovery的综述显示,5年之内,世界上超过65岁的人口将超过小于5岁的人口。


如何认知衰老、如何干预衰老,在近代科学框架下,这一理念被逐步认知与演化,最终成为独具体系的研究领域。今年初,抗衰老药物研究还入选《麻省理工科技评论》评选的2020年度“十大突破性技术”。关注与疑惑在这个领域里不断碰撞。



当干预衰老成为可能


早在1939年,由McCay和Maynard主导的一项研究已经证实,限制鼠的热量摄入可以延长预期寿命(lifespan)。这可说是现代科学中最早有关抗衰老的研究。


随后50年间,这个领域的进展大多是一些跟衰老相关假说提出,如Medawar的突变累积理论、Hayfl­ick细胞分裂极限理论、Williams对抗基因多效性的假设等,虽然这些假说并没有完整揭露衰老的机制,但却启示了衰老与遗传途径的关系,为后续的研究进展奠定了理论基础和研究方向。


到了上世纪90年代,科学家在秀丽线虫中发现两个能够决定预期寿命的单一基因Age-1、Daf-2。这两项研究发现,Age-1基因突变的秀丽线虫平均寿命延长40~60%,Daf-2突变的秀丽线虫平均寿命是未突变的两倍。此后,相关的研究进入了活跃期。GenAge网站公布的数据显示,目前发现能够调节秀丽线虫预期寿命的基因即超过800个。此后30年时间里,又先后有mTOR信号通路、senolytics(作用于衰老细胞)、Sirtuin蛋白、端粒酶等多种多样的通路和假说正式进入研究的视野。


这些研究对领域的发展其实具有更重要意义,因为不再局限在衰老通路的发现,而是更进一步提示了干预衰老的可能。对此,2019年《自然》杂志刊登的一篇文章详细解读了早期研究的两个重要发现:第一,具备调控衰老作用的基因数量远超过预期,这意味着衰老过程的可塑性比预期更高;第二,在酵母、蠕虫、果蝇和人类中,调控衰老的基因非常保守,基因保守性意味着这样的干预有可能从动物延伸到人体。


自此,抗衰老研究的步调开始加速。


多方向围剿


事实上,基础研究的多样,让这个领域产品和干预方案开发也呈现多样的方向。这些尝试既包括筛选新的化合物,也包括将一些看起来“不相关”的产品纳入新的功能范畴中。


治疗其他疾病的老药其实是研究开始较早、时间较久的方向。1974年,美国国家卫生研究院(NIH)成立了一个下属机构——国家老龄化研究所(The National Institute on Aging NIA)。2000年,NIA发起一项大型的衰老干预项目(Interventions Testing Program ITP),这个项目主要研究可以延长鼠寿命、推迟衰老相关疾病发生的潜在方向,包括各类药物。


雷帕霉素就是在这项研究中显示出很好的抗衰老潜力。雷帕霉素1999年获FDA批准上市,作为免疫抑制剂用于肾移植。其靶向的mTOR蛋白是调节代谢,参与细胞凋亡、自噬的重要信号通路,研究陆续发现其与预期寿命的关联,成为抗衰老研究中比较受重视的方向之一。2009年,NIH资助的大规模研究发现雷帕霉素及其衍生品可延长小鼠的预期寿命。一线治疗2型糖尿病的二甲双胍也是“老药新用”的突出代表,对其研究发现的多方面作用中就包括抗衰老,2013年,一项研究显示二甲双胍可延长鼠寿命并改善生存质量。这两项研究成果发布,均被《自然》杂志视作抗衰老领域的里程碑事件。


清除衰老细胞也是目前领域里比较热门的方向。研究发现,失去增殖能力的衰老细胞可以促进多种衰老表型和衰老相关的疾病,因此,筛选化合物作用于衰老细胞可能成为抗衰老可行途径。2015年,梅奥诊所Kirkland团队在Aging Cell杂志上发表了一篇论文,首次提出了“Senolytics”这个词,指的是选择性杀伤衰老细胞的药物。他们也开发了第一个Senolytics组合:达沙替尼+槲皮素,这个产品组合在2018年正式进入临床试验。包括Unity在内的很多公司也在开发该方向的产品。


另外,在热量限制、干细胞治疗、输注年轻血液等方向亦有不少研究和尝试。


来自硅谷的注目


有潜力的生物技术领域向来吸引专业的投资,但可能没有哪个领域像抗衰老这样吸引到这么多跨界的兴趣。


抗衰老从研究步入产业,硅谷的科技咖们可以说是其中很重要的助力者,他们不仅兴趣浓厚、出手阔绰,还因为自身的影响力造势,带动了很多有关抗衰老行业的讨论。


2009年成立、重点研究方向为Senolytics的Unity Biotechnology就是这样一个吸金代表。2016年10月,Unity完成1.16 亿美元 B 轮融资,这轮投资者中就包括亚马逊的CEO Jeff Bezos。



另一位参与投资Unity的硅谷大佬Peter Thie则非常有传奇色彩,他是PayPal的联合创始人、Facebook早期投资人、畅销书《从0到1》的作者。Peter Thiel其实一早就表现出对抗衰老领域的关注。2006年,Peter Thiel就通过Methusaleh基金资助剑桥大学抗衰老研究专家Aubrey de Grey 3500万美元以开展工作,除了Unity,Peter Thiel旗下的Thiel Foundation还投资过Longevity Biotech等相关的企业。



同样有硅谷背书的Calico(California Life Company),话题度不输Unity。2013年,Google宣布组建Calico公司并提供长期资金支持,公司的CEO由原基因泰克CEO、Apple董事会主席Arthur Levinson担任,Calico专注在研究衰老机制、寻求解决方案。在成立的第二年,艾伯维又宣布与Calico启动合作。为支持这项合作,艾伯维与Calico联合出资即达15亿美元。2018年6月,二者又扩大了合作,各出资5亿美元,用于年龄相关疾病药物的开发,比如神经退行性疾病和肿瘤。其实很长一段时间中,Calico均保持低调,2016年,才由首席科学家公布了一些研究方向和成果。但公司始终不缺乏资金的支持和业界的关注。


来自硅谷的科学家Joon Yun还创立了帕洛阿尔托长寿奖(Palo Alto Longevity Prize),以100万美元的奖金鼓励抗衰老领域的创新工作。


而艾伯维并不是唯一布局抗衰老研究的跨国大药企。诺华一直在研究雷帕霉素的衍生物Everolimus,曾在2014年公布早期的数据。Celgene独立出Celularity公司,专注于胎盘干细胞的抗衰老疗法。强生则分别投资了ReVision Optics和Power vision两家公司,这两家公司均专注于年龄相关的眼科疾病,如老年黄斑变性。


不仅是硅谷和大药企关注,资本对这个领域也普遍看好。资深投资人Sergey Young创立了Longevity Vision Fund(LVF),主要关注在与长寿研究相关的领域。头部公司如Unity已经在2018年实现了纳斯达克上市,在此之前,公司共完成了超2亿美元的融资。


拓展阅读

Longevity Vision Fund创始人谈投资生命 | 遇见Sergey Young


这一热度还在逐年攀升,呈现越来越成熟的市场样态。一项来自CB Insights的研究数据显示:2018年,抗衰老领域共吸引投资8亿美元,2014年这一数字是1亿美元;交易数量也在上涨,2017年该领域共有25个交易,2016年为13个。2013~2015年,大部分的投融资还集中在种子轮和天使轮,到了2017~2018年,A轮融资的数字明显增长。


争议之下


因为抗衰老的理念非常契合现代人的需求,近几年,抗衰老研究的热度不断攀升,不仅投资者关注,越来越多针对不同方向的相关生物技术公司也崭露头角。问题和争议接踵而至。


衰老过程本身并不是一类疾病,早期生物技术公司以及投资机构往往面临着如何下手、如何切入的犹疑和纠结。


陆续创立的这些生物技术公司目前进度较快的产品多是处于临床早期,很少公布相应的临床数据。一些研究机构所谓的“振奋”的研究结果也只是在鼠身上看到对衰老干预的效果。整个抗衰老领域可以说都处于发展的早期。


有的公司轰轰烈烈开局之后已经黯然离场。2004年成立的美国生物技术公司Sirtris,主要开发白藜芦醇衍生物(靶向sirtuins酶)用于抗衰老和代谢疾病,2007年,Sirtris公布筛选出首个化合物。第二年,GSK就以7.2亿美元的高价收购了Sirtris,但因为后续产品没有获得预期结果,2013年,GSK宣布关闭Sirtris。


年轻血液这个研究方向则面临更大争议。2016年,专注在年轻血液输注的公司Ambrosia成立,成立之后不久,公司即启动了一项临床试验,招募35岁以上的患者,为他们注射年龄16~25岁的健康受试者捐赠的血浆,每一位接受年轻血液输注者会被收取8000~12000美元的费用不等。上文提到的硅谷大咖Peter Thie就曾被传出参与了输注年轻血液的研究。


此前斯坦福大学一个研究团队发现,年轻小鼠的血液可以改善老年小鼠的记忆力和学习能力,但“换血”抗衰的方式还没有获得足够的科学证据支持,Ambrosia至今没有公布任何人体研究数据,却炒足噱头,失之科学的严谨,引发诸多争议,饱受诟病。


2019年2月,FDA在官网发表声明,提醒消费者,输注年轻供体血液来预防或者治疗衰老相关的疾病“没有经过证实的临床获益”,输血还存在过敏、传染病、呼吸和心血管问题等诸多风险。虽然FDA没有点名Ambrosia,但明晃晃的官方打脸后,Ambrosia很快在官网宣布停止输血服务。


抗衰老概念投射范围宽泛,衰老关乎每一个人方方面面的生存质量,因此整个领域有更广的吸引力和更大影响力,争议和问题也往往源自科学进展速度难以匹配过炽的需求与期待。


不过,新型抗衰老药物已逐渐进入临床研究阶段,并开始取得一点成果,如Unity在2019年公布了其抗衰老产品UBX0101治疗中重度膝关节骨性关节炎(OA)的Ⅰ期临床积极结果,Alkahest也在2019年公布了GRF6019(血浆中一种提取成分)治疗轻至中度阿尔茨海默病患者一项Ⅱ期临床研究的积极结果。这是抗衰老药物入选今年十大突破技术的重要原因。在抗衰老研究不衰的热度下,更多的科学进展与成果,更有助于明晰未来方向和整体图景。



文章关键字:抗衰老
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